Studie s eskalací dávky hodnotící bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku vícenásobných subkutánních dávek TransCon CNP podávaných jednou týdně u dětí s achondroplázií

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnóza achondroplazie potvrzená genetickým vyšetřením
2. Věková kritéria: ve věku od 2 do 10 let (včetně) při screeningové návštěvě
3. Tannerova fáze 1 vývoje prsou u žen nebo objem varlat < 4 ml u mužů při screeningu
4. Schopný stát bez pomoci
5. Rodič/zákonný zástupce ochotný a schopný podávat subkutánní injekce studijního léku
6. Písemný, podepsaný informovaný souhlas rodiče (rodičů) nebo zákonného zástupce (zákonných zástupců) účastníka a písemný souhlas účastníka, jak to vyžaduje institucionální kontrolní komise/etická komise pro lidský výzkum/nezávislá etická komise (IRB/HREC/IEC)

Kritéria vyloučení:

1. Klinicky významné nálezy při screeningu, které:

   • Očekává se, že během účasti ve studii budou vyžadovat chirurgický zákrok nebo
   • Jsou muskuloskeletálního charakteru, např. Salter-Harrisovy zlomeniny nebo silné bolesti kyčle popř
   • V opačném případě je zkoušející nebo lékařský monitor považován za účastníka nezpůsobilého přijímat hodnocené léčivé přípravky nebo podstupovat postupy související s hodnocením
2. Během 6 měsíců před screeningem jste dostali jakoukoli dávku léků na předpis, které mají ovlivnit postavu nebo tělesnou proporcionalitu (včetně lidského růstového hormonu) (kromě doplňků výživy)
3. Kdykoli jste obdrželi jakýkoli hodnocený léčivý přípravek nebo prostředek určený k ovlivnění postavy nebo tělesné proporcionality
4. Anamnéza nebo přítomnost poranění nebo onemocnění růstové ploténky, jiné než ACH, které ovlivňuje růstový potenciál dlouhých kostí

5. Anamnéza jakéhokoli chirurgického zákroku souvisejícího s kostí, který ovlivňuje růstový potenciál dlouhých kostí, jako je ortopedická rekonstrukční chirurgie, včetně, ale bez omezení na:

   • Dekomprese foramen magnum a laminektomie s úplným zotavením jsou povoleny s minimálně 6měsíčním hojením kosti
   • Osteotomie ke korekci úklonu je povolena po 12 měsících hojení kostí
   • Prodloužení končetin s úplným zotavením je povoleno s minimálně 12měsíčním hojením kostí
   • Anamnéza 8 epifyziodes dlah je povolena, ale dlahy musí být před screeningem odstraněny s minimálně 4týdenním hojením
6. Máte jinou poruchu růstu než ACH, která vede ke krátkému vzrůstu nebo abnormálnímu růstu, jako je těžká achondroplazie s vývojovým zpožděním a acanthosis nigricans (SADDAN), hypochondroplazie, nedostatek růstového hormonu, Turnerův syndrom nebo pseudoachondroplazie

7. Máte zdravotní stav, který by mohl vést k malému vzrůstu nebo abnormálnímu růstu, jako je zánětlivé onemocnění střev, celiakie, nedostatek vitaminu D, neléčená hypotyreóza nebo špatně kontrolovaný diabetes mellitus (HbA1c ≥8,0 %) nebo jiné diabetické komplikace. Vezměte prosím na vědomí následující povolenky:

   • Nedostatek nebo nedostatek vitaminu D léčený suplementací je povolen. Nedostatek vitaminu D je definován jako hladina 25(OH)D <20ng/ml (<49,9 nmol/L), nedostatek je definován jako hladina 25(OH)D <20-30ng/ml (49,92 - 74,86 nmol/L). Účastníci s nedostatkem nebo nedostatkem vitaminu D musí být před zařazením na režim vitaminu D
   • Účastníci s hypotyreózou musí být klinicky euthyroidní po dobu 3 měsíců před zařazením a podle názoru zkoušejícího dosáhli jakéhokoli dohnaného růstu očekávaného od náhrady tyroxinu
   • Účastníci s diabetes mellitus musí mít před zařazením stabilní medikační režim po dobu 3 měsíců (úpravy dávky jsou povoleny, ale přidávání nebo vysazování léků v tomto časovém období je zakázáno). Kromě HbA1c < 8,0 % musí mít každý účastník s diabetem adekvátní kontrolu glykémie podle názoru zkoušejícího a lékařského monitoru, aby byl považován za dobrého kandidáta pro studii
8. Anamnéza nebo přítomnost maligního onemocnění jiného než bazaliom/karcinom nebo kompletně resekovaný spinocelulární karcinom kůže bez recidivy po dobu 12 měsíců podle lékařských záznamů

9. Historie nebo přítomnost následujících:

   • Chronická anémie (chudokrevnost z nedostatku železa, která je podle názoru zkoušejícího vyřešena nebo adekvátně léčena, je povolena)
   • Významné kardiovaskulární onemocnění podle posouzení zkoušejícího, jako je vrozená srdeční vada (nekomplikovaný otevřený ductus arteriosus a defekt síňového nebo komorového septa s opravou), aortální insuficience, klinicky významné arytmie, městnavé srdeční selhání s třídou NYHA II a vyšší nebo jiné stavy, které zhoršují regulaci krevního tlaku nebo srdeční frekvence
   • Stav, který ovlivňuje hemodynamickou stabilitu (jako je autonomní dysfunkce, ortostatická intolerance)
   • Chronická renální insuficience
   • Chronické nebo opakující se onemocnění, které může ovlivnit stav hydratace nebo objemu. To může zahrnovat stavy spojené se sníženým příjmem živin nebo zvýšenou ztrátou objemu
   • Zlomenina kosti do 6 měsíců před screeningem (do 2 měsíců u zlomeniny prstů)
   • Jakákoli nemoc nebo stav, který podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru může způsobit, že je nepravděpodobné, že by účastník plně dokončil studii, může zmást interpretaci výsledků studie nebo může představovat nepřiměřené riziko z obdržení hodnoceného produktu.

10. Významné abnormality elektrokardiogramu, včetně důkazů o předchozím infarktu myokardu, hypertrofie levé komory, ploché vlny T (zejména v dolních svodech) nebo více než malé nespecifické změny vlny ST-T nebo:

    • QRS >90 milisekund (ms)
    • QT interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) >440 ms
    • PR interval >170 msec
    • Dokončete pravý nebo levý blok svazku
11. Vyžaduje nebo se očekává, že bude vyžadovat chronickou (> 4 týdny) nebo opakovanou léčbu (více než dvakrát ročně) perorálními kortikosteroidy během účasti ve studii (nízké a střední dávky inhalačních kortikosteroidů jsou povoleny se schválením Medical Monitor). Vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů nejsou povoleny)
12. Užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT/QTc interval (https://crediblemeds.org/. Poznámka: Vyloučeny jsou pouze léky na seznamu známých rizik, nikoli léky na seznamech možných nebo podmíněných rizik). Předchozí použití takových léků je povoleno, pokud má účastník dostatečnou vymývací periodu (minimálně 7 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co bylo delší) a normální QT/QTc interval na EKG.
13. Pokračující léčba jakýmikoli léky, které ovlivňují krevní tlak nebo srdeční frekvenci
14. Známá přecitlivělost na složky hodnoceného léčivého přípravku (trehalóza, tris(hydroxymethyl)aminomethan, sukcinát a PEG)
15. Jakýkoli jiný důvod, který by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru bránil dítěti ve splnění požadavků studie, bránil by úspěšnému dokončení studie nebo bránil úspěšné interpretaci údajů ze studie • To by mohlo zahrnovat rodinné situace, komorbidní stavy nebo léky které by mohly ovlivnit bezpečnost nebo být považovány za matoucí