Studie bezpečnosti a farmakologie DAN-222 s eskalací dávky u pacientů s metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít histologicky dokumentovaný, metastatický, HER2-negativní karcinom prsu, který progredoval po dvou předchozích liniích terapie (včetně adjuvantní terapie, pokud progredovala během posledních 12 měsíců, a inhibitory aromatázy budou považovány za linii terapie). Subjekty s onemocněním HR+ mohou mít předchozí inhibitory CDK4/6 a subjekty s onemocněním BRCAm mohou mít předchozí terapii PARPi. HER2 pozitivita je definována standardní of care fluorescenční in situ hybridizací (FISH) a/nebo 3+ barvením pomocí imunohistochemie (IHC) podle Americké společnosti klinické onkologie/College of American Pathologists (ASCO/CAP) Clinical Practice Guideline Focused Update.
2. Jakákoli předchozí léčba mBC, včetně chemoterapie, imunoterapie a/nebo radiační terapie, bude vyžadovat minimálně 2 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší).
3. Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
4. Ženy, věk 18 let nebo starší.
5. Stav výkonu ECOG ≤ 2.
6. Subjekty s dříve léčenými metastázami v mozku (chirurgické, celé nebo stereotaktické ozařování mozku) jsou povoleny za předpokladu, že léze byly stabilní po dobu alespoň 4 týdnů a subjekt neměl steroidy po dobu alespoň 7 dnů před první dávkou studijní léčby a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu (bez důkazu progrese zobrazením za použití stejné zobrazovací modality pro každé hodnocení, buď MRI nebo CT).
7. Subjekty s mozkovými metastázami by neměly vyžadovat použití antiepileptik indukujících enzymy (např. karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby a během studie. Použití novějších antiepileptik, která nevyvolávají enzymatické indukce lékových interakcí, je povoleno.

8. Subjekty musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l bez podpory růstovým faktorem za posledních 7 dní
   • krevní destičky ≥ 100 x 109/l bez podpory růstovým faktorem za posledních 7 dní
   • hemoglobin ≥ 9 g/dl a žádná krevní transfuze do 4 týdnů
   • celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) (pokud se nejedná o Gilbertovu chorobu)
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud jaterní metastázy)
   • clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vypočteno pomocí Cockroft-Gaultova vzorce) pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou

9. Pacientky ve fertilním věku mají negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před první dávkou studovaného léku. Neplodnost je definována jako (z jiných než zdravotních důvodů):

   • ve věku 45 let nebo starší a neměla menstruaci déle než 1 rok
   • Amenorea nejméně 2 roky bez hysterektomie a ooforektomie a hodnota folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení před studií (screeningu)
   • Po hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy skutečného výkonu, jinak musí být subjekt ochoten používat 2 adekvátní bariérové ​​metody po celou dobu studie, počínaje screeningovou návštěvou až po 120 dní po poslední dávce studijní terapie.

10. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně poskytování lékařských informací, studijních vyšetření nebo testů při plánovaných návštěvách a studijní léčbě.

    Další kritéria zahrnutí pro fázi 2:

11. Dokumentace stavu opravných defektů DNA ověřená z testování plazmy HRD prostřednictvím centrální laboratoře nebo z archivního testování nádorové tkáně nebo zárodečné linie. Toto testování bude muset proběhnout před registrací.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli významný zdravotní stav nebo laboratorní abnormality, které vystavují subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie podle uvážení lékaře, a není-li níže uvedeno jinak.
2. U kohort s kombinací DAN-222 a niraparib nemohli jedinci znát citlivost na FD&C Yellow č. 5 (tartrazin).
3. Alergická reakce na irinotekan, topotekan nebo govitekan.
4. Současné podávání nebo podávání induktorů nebo inhibitorů enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) během 2 týdnů před prvním dnem studijní léčby.
5. Subjekty užívající léky vědí, že prodlužují QT interval nebo jsou spojeny s torsades de pointes, pokud subjekt nemůže tyto léky bezpečně přerušit nebo přejít na srovnatelné léky, které významně neprodlužují QT interval, alespoň na 5 poločasů nebo 7 dní (podle toho, co je déle) před první dávkou DAN-222.
6. Myelodysplazie v anamnéze nebo má známou další malignitu, která progredovala nebo vyžadovala aktivní léčbu během posledních 3 let. Mezi výjimky patří nemelanomová rakovina kůže a karcinom in situ.
7. Karcinomatózní meningitida.
8. Subjekt je těhotný nebo kojí nebo očekává početí dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
9. Neschopnost dodržovat studijní postupy nebo neochota používat adekvátní antikoncepci.
10. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, která by omezovala shodu s požadavky studie.
11. Subjekt má při screeningu prodloužení QT intervalu (QTc) korigovaného na srdeční frekvenci > 470 ms.
12. Jakýkoli závažný sociální, psychosociální nebo zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují bezpečnou účast subjektu na minimálně 4 cyklech léčby a v jejím průběhu, nebo které by mohly ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků .