Imunogenicita vakcíny Gardasil-9 HPV u lidí žijících s HIV (AGO-Gard)

POZADÍ A VÝZNAM

HPV je etiologickým agens pro většinu, pokud ne pro všechny rakoviny děložního čípku a konečníku a pro více než 50 % spinocelulárních karcinomů hlavy a krku. Infekce HPV, prekancerózní a rakovinné léze jsou častější u lidí žijících s HIV (PLWHIV), včetně těch s infekcí HIV, která je dobře kontrolována antiretrovirovou terapií. Vakcíny proti HPV byly vyvinuty na základě exprese hlavního kapsidového proteinu L1, aby vytvořily částice podobné viru a prokázaly působivou účinnost, s typově specifickou ochranou proti perzistující infekci a incidentním prekancerózám (cervikální/anální intraepiteliální neoplazie, CIN/AIN) v HIV neinfikované populace. Tyto vakcíny zahrnují kvadrivalentní Gardasil (4vHPV) a novější neavalentní Gardasil (Gardasil-9).

4vHPV byl použit k imunizaci PLWHIV. Obecně byly pozorovány vynikající míry sérokonverze (přes 90 %) s mírně nižšími mírami pozorovanými u HPV-18 au pacientů s nízkým počtem buněk CD4, nízkým počtem buněk CD4 nadir nebo nekontrolovanou replikací HIV. Míra sérokonverze se zdá být mírně nižší než u HIV-negativních populací (>95 %). Navíc titry pro HPV-6 a 18 byly zaznamenány jako nižší ve srovnání s HIV-negativními historickými kontrolami u dětí ve věku 7-12 let. To je v souladu s pozorováním, že vakcinace PLWHIV proti chřipce, hepatitidě A nebo hepatitidě B vedlo k nižším než žádoucím mírám sérokonverze (50-70 %) s vyšší mírou u pacientů na cART as vyšším počtem buněk CD4. Doposud pouze jedna studie popsala imunogenicitu Gardasilu-9 u dospělých PLWHIV. Vyšetřovatelé zaznamenali sérokonverzi na všech 9 typů HPV u všech 100 imunitně intaktních/virově potlačených PLWHIV, kteří dostávali Gardasil-9, a vyšší GMT protilátek u těch s již existující séroreaktivitou. Tato kohortová studie provedená v Belgii zahrnovala převážně bělošské (68 %) muže (85 %) s průměrným věkem 38 let při zařazení. Existuje nedostatek literatury zkoumající imunogenicitu Gardasilu-9 v různých demografických populacích dospělých žijících s HIV.

Studie účinnosti s použitím 4vHPV u HIV pozitivních dospělých poskytly přinejlepším smíšené výsledky. Jedna studie s HIV pozitivními muži a ženami, kteří byli dříve významně vystaveni HPV, neprokázala žádnou účinnost očkování proti HPV v prevenci budoucího rozvoje AIN2/3. To může souviset se zahrnutím mužů a žen s AIN2/3 na začátku studie (30 %, resp. 50 %) a vyšším věkem (průměr 47 let) této kohorty. V jiné studii u žen ve věku 9–65 let (průměr, 39) s 2letým sledováním vykazovala 4vHPV mírnou účinnost s mírou 1,0/100 pacientoroků pro složený cílový bod rozvoje bradavic nebo přetrvávající infekce vakcinačními typy . To je srovnatelné s mírou 0,1/100 pacientoroků u HIV-neinfikovaných žen a 1,5 u HIV-negativních neočkovaných žen. Důvod této mírné účinnosti není jasný, ale může být způsoben nedostatkem buněčné imunity a/nebo věkem kohort. Navíc mnoho z těchto jedinců infikovaných HIV bylo dříve vystaveno některým typům vakcín a často mají souběžné infekce s jinými onkogenními typy HPV. Tyto nadměrné expozice HPV mohou podporovat CIN/AIN a zmást koncové body účinnosti. Důležité je, že HIV pozitivní ženy s CIN3+ mají téměř 4krát vyšší prevalenci netradičních onkogenních typů HPV ve srovnání s HIV negativními ženami s CIN3+. Toto zjištění naznačuje, že mírná účinnost 4vHPV u HIV pozitivních žen může být podstatně zlepšena použitím Gardasilu-9. Dosud žádné studie neuvedly účinnost přípravku Gardasil-9 v prevenci infekcí HPV, CIN nebo AIN u dospělých PLWHIV.

Zjevně existuje nesplněná potřeba vyhodnotit imunogenicitu a imunitní ochranu generovanou vakcinací Gardasil-9 u různých populací PLWHIV, které zůstávají ve zvýšeném riziku infekce HPV a související patologie navzdory adekvátní léčbě jejich HIV. Předpokládáme, že u lidí s dobře kontrolovaným HIV dojde po očkování Gardasilem-9 k sérokonverzi a vytvoří se u nich vysoký titr protilátek proti všem 9 typům HPV. Kromě toho předpokládáme, že dobře kontrolovaný HIV pozitivní jedinec bude také vykazovat krátkodobou účinnost s menším počtem incidentů HPV infekcí a sníženým výskytem CIN/AIN připisovaných typům HPV ve vakcíně. Tato účinnost bude primárně patrná u těch, kteří jsou séronegativní a HPV DNA negativní pro daný typ na začátku. Předpokládá se, že ti, kteří jsou séropozitivní, ale HPV DNA negativní pro daný typ vakcíny, budou vykazovat vyšší titry odpovědi po očkování. Účinnost v této podskupině (séropozitivní, DNA negativní), stejně jako v ostatních podskupinách, nebyla podrobně studována. Cílem těchto navrhovaných studií je prokázat imunogenicitu a krátkodobou účinnost přípravku Gardasil-9 u dobře kontrolované HIV pozitivní populace.

NÁVRH A POSTUPY STUDIE

Tato studie je jednocentrová prospektivní intervenční studie hodnotící imunogenicitu přípravku Gardasil-9 u dospělých mužů a žen žijících s adekvátně zvládnutou infekcí HIV. Studie bude zahrnovat muže i ženy a bude odrážet pohlaví, rasu, etnický původ, sexuální orientaci a socioekonomický status populace pacientů, kteří hledají péči v Univerzitním lékařském centru.

Poté, co bude zajištěn informovaný souhlas, obdrží všichni přihlášení účastníci 3dávkovou vakcínu Gardasil-9 na štítek produktu v 0, 1 a 6 měsících. Subjekty budou pozorovány po dobu alespoň 30 minut po podání vakcinace. Účastníci, kteří souhlasí se studií, vyplní sociodemografický průzkum při vstupní návštěvě. Při návštěvách 0, 7, 12 a 18 měsíců účastníci dokončí průzkum sociální historie a odeberou se plná žilní krev, sliny a anální výtěry. Od účastnic bude rovněž odebrán cervikální/vaginální výtěr. Plná krev bude zpracována za účelem získání séra, které bude rozděleno na alikvoty a skladováno při -80 °C. Vzorky séra budou testovány na protilátky proti HPV kompetitivní imunoanalýzou Luminex (cLIA, Merck), aby se stanovila míra sérokonverze a titry protilátek. Izoláty genomové DNA ze slin a výtěrů budou testovány na infekci specifickou pro genotyp HPV pomocí vysoce výkonného sekvenování (HPV MY-Seq). Výsledky klinických laboratorních testů souvisejících se studií budou zachyceny z elektronické lékařské dokumentace účastníka. U pacientů, kteří podstoupí cervikální kolposkopii nebo anoskopii s biopsií pro klinickou péči, budou reziduální bioptické vzorky získány z UMC Pathology pro testování genotypu HPV DNA.

Imunologická odpověď účastníků studie bude porovnána s dříve publikovanými historickými (HIV negativní dospělí) kontrolami. Kromě toho budou vyhodnoceny klinické výsledky prevalentní a incidentní infekce specifické pro genotyp HPV a anogenitální dysplazie, a to srovnáním těch účastníků, kteří sérokonvertují/vytvářejí protilátky s vysokým titrem, s těmi, kteří nesérokonvertují/nevytvářejí protilátky s nízkým titrem, a porovnávají zahrnuté vysoce rizikové genotypy HPV. ve vakcíně na vysoce rizikové genotypy HPV, které nejsou obsaženy ve vakcíně.

PLÁNOVANÁ ANALÝZA

Primárním výsledkem studie je sérokonverze na 9 genotypů HPV ve vakcíně Gardasil-9. Tento výsledek bude analyzován jako binární proměnná (séropozitivní/séronegativní) a jako spojitá numerická hodnota (titry protilátek). Sekundární výstupy studie vyhodnotí vliv očkování na HPV infekci a onemocnění. Zájmové proměnné zahrnují prevalenci HPV infekce, incidentní HPV infekci, prevalenci HPV asociovanou dysplazii a incidentní dysplazii. Proměnné klinického výsledku budou také interpolovány z dat, včetně clearance a/nebo perzistence HPV infekce a clearance, perzistence nebo progrese HPV asociovaného onemocnění. Všechna onemocnění budou hodnocena na základě jednotlivých lokalit (slizniční tkáně) a definice proměnných souvisejících s HPV budou záviset na genotypové specifitě. Všechny proměnné budou shromažďovány v každém 6měsíčním časovém bodě. Čas do události (např. virová clearance, progrese léze) budou také extrahovány z prospektivních dat pro vyhodnocení klinických dopadů vakcinace. Data budou stratifikována podle proměnných demografické a sociální historie, aby bylo možné identifikovat prediktory sérokonverze a klinické výsledky a kontrolovat matoucí faktory.

Statistické metody: Kategorické kovariáty budou popsány hlášením počtu a procent, zatímco spojité kovariáty budou uvedeny pomocí průměrů a standardních odchylek. Distribuce kategoriálních kovariát budou porovnány mezi séropozitivními/negativními skupinami pomocí Fisherova exaktního testu a spojité kovariáty budou porovnány pomocí Wilcoxonových rank sum testů. K testování primární hypotézy – že míra séropozitivity se neliší od publikovaných hodnot 95 % u HIV-negativních populací – bude použit jednostranný jednovýběrový test proporcí.

Aby bylo možné určit, jaké demografické faktory ovlivňují proměnné v této populaci po potenciální úpravě zmatku, bude použito několik regresních analýz. Pro binární proměnné bude použita logistická regrese, zatímco pro spojité proměnné se použije typická lineární regrese. Pro proměnné od času do události bude použita Coxova regrese a pro proměnné, které jsou proporcemi, bude použita Beta regrese. Při použití opakovaných měření bude zachována nezávislost řízením ID subjektu jako náhodného nebo pevného efektu. V případě potřeby budou použity Bayesovské metody.

Síla/velikost vzorku: Za předpokladu 95% míry sérokonverze u HIV-negativních pacientů by 150 zařazených pacientů poskytlo sílu asi 99% k detekci 80% míry sérokonverze. Konstrukce má také sílu 80 %, pokud je skutečná míra sérokonverze u pacientů s Gardasilem 89 %. Návrh nebude dostatečně výkonný, aby detekoval pokles <6 % v míře sérokonverze z publikované literatury.