Studie k hodnocení IMP9064 jako monoterapie nebo v kombinaci u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku ≥ 18 let v den podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) (v době screeningu pro část 1 a předběžného screeningu pro část 2).
2. Musí se dobrovolně zúčastnit studie a být ochoten a schopen poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a v tomto protokolu.
3. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s histologicky nebo cytologicky potvrzenou AST refrakterní nebo netolerující dostupnou standardní léčbu nebo pro kterou neexistuje žádná standardní léčba.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (část 1) při screeningu.
5. Poskytování vzorků nádorové tkáně.
6. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů (podle úsudku zkoušejícího).

7. Pacientky by měly před účastí ve studii splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

   1. Ženy, které nemají potenciál otěhotnět (tj. fyziologicky neschopné těhotenství), včetně těch, které podstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo bilaterální salpingektomii.
   2. Postmenopauzální (úplné zastavení menstruace na ≥ 1 rok).
   3. Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v séru během období screeningu (do 7 dnů před první dávkou hodnoceného léku), neměly by být v laktaci a měly by být ochotny používat vysoce účinnou antikoncepční metodu po celou dobu studie období (od vstupu do studie do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku). Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání, tj. méně než 1 % ročně, pokud je používána důsledně a správně (viz Příloha 4, část 11.4).
8. Mužští pacienti jsou způsobilí k účasti ve studii, pokud podstoupili vazektomii nebo souhlasí s použitím vysoce účinné metody antikoncepce a zdrží se darování spermií ze vstupu do studie až 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
9. Ochota a schopnost dodržovat studijní pobyty a postupy související se studiem.
10. Pro volitelnou analýzu PD v Části 1 by pacienti měli být ochotni poskytnout chloupky vytrhané z obočí před a po léčbě IMP9064 a čerstvé biopsie nádoru (pokud to SMC považuje za nutné) před a po léčbě IMP9064.

Kritéria vyloučení:

1. Známá anamnéza přecitlivělosti na kteroukoli složku studovaného léku.
2. Jakákoli studovaná nebo schválená systémová léčba rakoviny (včetně chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie a bylinných/alternativních terapií s protinádorovými indikacemi nebo cílená terapie) podávaná během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studie lék.
3. Žádné předchozí toxicity související s léčbou se nezlepšily, tj. na ≤ stupeň 1, jak bylo hodnoceno NCI-CTCAE verze 5.0, s výjimkou alopecie a anémie.
4. Primární nádor v CNS nebo aktivní či neléčené metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní po dobu alespoň 28 dní a nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a žádné požadavky na vysoké dávky kortikosteroidů 14 dní před podáním studovaného léku. Mohou se zúčastnit pacienti užívající nízké dávky kortikosteroidů (< 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně).

5. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

   • městnavé srdeční selhání v anamnéze (třída New York Heart Association [NYHA] > 2)
   • nestabilní angina pectoris v anamnéze
   • nově vzniklá angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
   • nový nástup fibrilace síní, supraventrikulární arytmie nebo ventrikulární arytmie během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku a vyžadující léčbu nebo intervenci. Anamnéza fibrilace síní, supraventrikulární arytmie nebo ventrikulární arytmie bude povolena za předpokladu, že stav je stabilně kontrolován.
6. Anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG, které je podle názoru zkoušejícího klinicky významné (včetně QTcF > 470 ms pro ženy, QTcF > 450 ms pro muže podle Fridericia vzorce při screeningu, instalaci kardiostimulátoru nebo předchozí diagnóze vrozeného syndromu dlouhého QT).
7. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický výkon nebo podstoupili radikální radioterapii během 28 dnů před první dávkou hodnoceného léku nebo podstoupili paliativní radioterapii během 14 dnů před první dávkou hodnoceného léku, nebo užívali radioaktivní lék (Stroncium , Samarium atd.) během 56 dnů před první dávkou studovaného léku.

8. Pacienti s infekcemi, včetně:

   • Nekontrolovaná akutní infekce nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo pacienti, kteří dostali systémová antibiotika během 14 dnů před první dávkou studovaného léku; profylaxe použití systémových antibiotik léčba infekce horních cest je povolena, pokud nedojde k porušení požadavku souběžné medikace.
   • Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a/nebo syndromu získané imunodeficience nebo pozitivní HIV testy by měly být během období screeningu podrobeny testu CD4+ T-buněk. Pacienti s počtem CD4+ T-buněk < 350 buněk/μl nejsou způsobilí pro zařazení, stejně jako pacienti s neznámým stavem infekce HIV, kteří nejsou ochotni podstoupit testování na HIV.
   • Známá aktivní hepatitida B nebo C. Aby byli pacienti s povrchovým antigenem viru hepatitidy B (HBsAg) nebo s pozitivními výsledky testů na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) během screeningu zahrnuti do studie, musí být dále testováni na DNA viru hepatitidy B (HBV) titr (s výjimkou pacientů s titrem DNA vyšším než 2500 kopií [cps]/ml nebo 500 IU/ml) a HCV ribonukleové kyseliny (RNA) (s výjimkou pacientů s koncentrací HCV RNA přesahující spodní detekční limit testu) k vyloučení aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C vyžadující léčbu. Nosiči viru hepatitidy B, pacienti se stabilní infekcí hepatitidy B po medikamentózní léčbě (titr DNA nepřesahující 2500 kopií [cps]/ml nebo 500 IU/ml) a pacienti infikovaní hepatitidou C, kteří byli léčeni a dosáhli setrvalé virologické odpovědi po dobu alespoň 12 týdnů lze zapsat. Poznámka: Pokud je spodní detekční limit testu HBV DNA vyšší než 2500 kopií [cps]/ml nebo 500 IU/mL, mohou být zařazeni pacienti s výsledkem testu HBV DNA nižším, než je spodní limit detekce testu.
   • Aktivní tuberkulóza.
9. Pozitivní výsledek testu na koronavirus související s těžkým akutním respiračním syndromem (SARS-CoV-2). Test SARS-CoV-2 je povinný během screeningu u pacientů, kteří byli vystaveni suspektním, pravděpodobným nebo potvrzeným případům infekce SARS-CoV-2 do 14 dnů prostřednictvím validovaného testu podle místních pokynů; výsledek by měl být k dispozici do 4 dnů před první dávkou studovaného léku.
10. Jakýkoli jiný zdravotní (např. Child-Pugh třída B nebo C, plicní, metabolické, vrozené, endokrinní onemocnění nebo onemocnění CNS atd.), psychiatrický nebo sociální stav, o kterém se zkoušející domnívá, že pravděpodobně naruší práva pacienta, jeho bezpečnost, welfare nebo schopnost podepsat informovaný souhlas, spolupracovat a účastnit se studie nebo zasahovat do interpretace výsledků.

11. Potvrzení o:

    • Jakákoli léčba zaměřená na dráhu ATR/CHK1.
    • Živá virová nebo bakteriální vakcína během 28 dnů před první dávkou studovaného léku a v době, kdy pacient dostává studovaný lék. Pacienti, kteří vyžadují očkování proti COVID-19, zatímco užívají studovaný lék, by měli dostat neživou vakcínu (např. vakcínu založenou na messenger RNA (mRNA) nebo plně inaktivované/geneticky modifikované viry neschopné replikace) (viz oddíl 6.8.1).
12. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem podávaným v posledních 28 dnech nebo 5 poločasech (podle toho, co je kratší) před prvním podáním studovaného léku.
13. Zkušební zařízení do 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
14. Pacienti, kteří mohou potřebovat kontinuální léčbu inhibitory protonové pumpy nebo blokátory draslíkových kompetitivních kyselin během období studie.
15. Pacienti, kteří mají jiné malignity vyžadující léčbu během 2 let před první dávkou studovaného léku, budou vyloučeni, s výjimkou radikálně léčeného lokálně vyléčitelného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže a jiných malignit, které byly léčeny bez relapsu během 2 let. Přítomnost jiných aktivních invazivních rakovin bude pro část 2 vyloučena.
16. Pacienti, kteří nejsou schopni polykat perorální léky.
17. Pacienti, kteří mají gastrointestinální onemocnění, která mohou ovlivnit vstřebávání perorálních léků.
18. Pacienti s dříve dokumentovanou diagnózou myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML) nebo pacienti po transplantaci včetně pacientů s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně.
19. Pacienti, o kterých je známo, že mají v anamnéze alkoholismus nebo zneužívání drog.