Otevřená léčba Loncastuximab Tesirine (ADCT-402) u relabujícího/refrakterního lymfomu marginální zóny

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku 18 let nebo starší.
2. Histologicky potvrzená MZL, včetně extranodálních, nodálních a slezinných subtypů.
3. Dříve dostávali 1 nebo více linií systémové terapie, včetně alespoň 1 protilátky anti-CD20 (shluk diferenciačního antigenu 20) (buď jako monoterapie nebo v kombinaci jako chemoimunoterapie), s dokumentovanou progresí nebo dokumentovaným selháním dosažení CR nebo PR po nejvíce nedávný režim systémové léčby. Subjekty s H. pylori-pozitivní extranodální MZL žaludku, kteří dostali počáteční léčbu aktuálně akceptovanými antibiotiky, mohou být považováni za způsobilé, pokud po antibiotickém režimu subjekt histologicky potvrdil MZL a byl následně léčen alespoň 1 linií systémové terapie.

4. Radiograficky měřitelná lymfadenopatie nebo extranodální lymfoidní malignita (definovaná jako přítomnost ≥ 1 léze, která měří > 1,5 cm v LDi a ≥ 1,0 cm v nejdelším kolmém průměru, jak bylo hodnoceno pomocí CT nebo MRI podle kritérií odpovědi pro lymfomy.68 Zobrazovací vyšetření musí být provedeno do 6 týdnů před zahájením léčby.

   1. Subjekty s MZL ve slezině, které nesplňují zde popsaná kritéria radiograficky měřitelného onemocnění, jsou způsobilí k účasti za předpokladu, že je histologicky potvrzena infiltrace kostní dřeně MZL.
   2. Subjekty s kožním EMZL (extranodální lymfom marginální zóny), kteří nesplňují zde popsaná kritéria radiograficky měřitelného onemocnění, jsou způsobilí k účasti za předpokladu, že kožní léze měří ≥ 1,5 cm v průměru podle měření pásky a je dokumentována fotografií nebo existuje měření více kožních lézí >1cm v průměru na těle, které nelze začlenit do jednoho radiačního pole a alespoň jedno z nich je histologicky potvrzeno jako MZL.
   3. Jedinci s histologicky potvrzenou extranodální MZL žaludku a potřebují léčbu, ale nemají měřitelné onemocnění au nichž odpověď na léčbu může být hodnocena vícenásobnými náhodnými biopsiemi žaludku.
   4. Jedinci s EMZL spojivky, kteří nesplňují zde popsaná kritéria rentgenově měřitelného onemocnění, jsou způsobilí k účasti za předpokladu, že spojivková léze měří ≥ 1 cm v průměru podle měření pásky a je dokumentována fotografií nebo existuje více spojivkových lézí měřících dohromady > 1 5 cm, které nemohou být léčen ozařováním z důvodu předchozí ozařovací terapie, kontraindikací ozařování a odmítnutí radiační terapie pacientem. Alespoň jedna z těchto lézí musí být histologicky potvrzena jako MZL.

5. Subjekty musí být ochotny poskytnout biopsii lymfatické uzliny nebo tkáně z nejnovější dostupné archivní tkáně nebo podstoupit incizní nebo excizní biopsii lymfatické uzliny nebo tkáně.

   A. Subjekty s MZL sleziny, kteří nemají nádor k biopsii nebo archivní vzorek nádorové tkáně, jsou způsobilí k účasti, pokud je subjekt ochoten podstoupit biopsii kostní dřeně nebo poskytnout archivní biopsii kostní dřeně, která byla získána před datem první dávky studijní léčba; vzorek kostní dřeně musí vykazovat histologicky potvrzenou infiltraci MZL.

6. Pacient by měl mít alespoň jedno z následujících kritérií pro zahájení léčby:

   • Postižení ≥3 uzlových míst, každé o průměru ≥3 cm
   • Jakýkoli uzlový nebo extranodální nádor o průměru ≥5 cm
   • B symptomy (horečka ≥ 38 stupňů Celsia nejasné etiologie, noční pocení, ztráta hmotnosti > 10 % během předchozích 6 měsíců) nebo jiné symptomy přisuzované onemocnění nebo specifickému orgánovému postižení spojenému s relapsem.
   • Riziko místních kompresních příznaků, které mohou vést k ohrožení orgánů
   • Splenomegalie nebo léze sleziny bez splenomegalie
   • Leukopenie přisuzovaná MZL (leukocyty < 1000/mm3)
   • Leukémie (> 5 000 lymfomových buněk/mm3)
   • Ohrožená orgánová funkce, zejména u extranodálních MZL
   • Požadavek na transfuzi nebo podporu růstovým faktorem připisovaný lymfomu
   • Postižení 2 nebo více extranodálních míst s nádorem/lézí v každém extranodálním místě ≥1 cm
   • Progrese nebo relaps do 24 měsíců po diagnóze MZL u pacientů dříve léčených ≥ 1 linií systémové terapie
7. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
8. Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 2 (viz příloha A).69

9. Přiměřené hematologické, jaterní a renální funkce testované během 6 týdnů před zahájením léčby (hodnoty nesmí být dosaženy s růstovými faktory):

   1. ANC (absolutní počet neutrofilů) ≥ 1,0 × 109/l.
   2. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl.
   3. Počet krevních destiček ≥ 50 × 109/l.
   4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (horní hranice normy). Subjekty s dokumentovanou anamnézou Gilbertova syndromu au kterých je zvýšení celkového bilirubinu doprovázeno zvýšeným nepřímým bilirubinem, jsou vhodní.
   5. ALT (alanin aminotransferáza) / AST (aspartát aminotransferáza ) ≤ 3,0 ULN nebo ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterního postižení lymfomem.
   6. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 45 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice70 nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 45 ml/min/1,73 m2 pomocí vzorce Modifikace stravy při onemocnění ledvin.

10. Ochota vyhnout se těhotenství nebo otcovství dětí na základě níže uvedených kritérií:

    1. Žena s potenciálem otěhotnět (tj. chirurgicky sterilní s hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií NEBO ≥ 12 měsíců amenorey a alespoň 45 let věku).
    2. Žena ve fertilním věku, která má negativní těhotenský test v séru při screeningu a která souhlasí s přijetím vhodných opatření k zabránění těhotenství (s alespoň 99% jistotou) screeningu prostřednictvím bezpečnostního sledování alespoň 9 měsíců po poslední dávce loncastuximab tesirinu. Povolené metody, které jsou alespoň z 99 % účinné v prevenci těhotenství, by měly být subjektu sděleny a jejich porozumění by mělo být potvrzeno.
11. Muž, který souhlasí s tím, že učiní příslušná opatření, aby se vyhnul zplodení dětí (s alespoň 99% jistotou) screeningu po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studované léčby. Povolené metody, které jsou alespoň z 99 % účinné v prevenci těhotenství, by měly být subjektu sděleny a jejich porozumění by mělo být potvrzeno.

Kritéria vyloučení:

1. Důkaz DLBCL transformace. A. Subjekty s předpokládaným důkazem transformace na základě klinického hodnocení faktorů, jako jsou mimo jiné zvyšující se laktátdehydrogenáza, rychle se zhoršující onemocnění nebo časté B-symptomy, musí být vyloučeny z transformace na agresivnější onemocnění, jako je DLBCL .
2. Anamnéza lymfomu centrálního nervového systému (buď primárního nebo metastatického) nebo leptomeningeálního onemocnění.
3. Souběžná protinádorová terapie (např. chemoterapie, radiační terapie, chirurgický zákrok, imunoterapie, biologická léčba, hormonální terapie, výzkumná terapie nebo embolizace nádoru).
4. Alogenní transplantace kmenových buněk během posledních 6 měsíců nebo autologní transplantace kmenových buněk během posledních 3 měsíců před datem první dávky studijní léčby.
5. Aktivní reakce štěpu proti hostiteli.

6. Příjem protinádorových léků nebo hodnocených léků v následujících intervalech před datem první dávky studijní léčby:

   1. < 10 týdnů od dokončení jakýchkoli radio- nebo toxin-imunokonjugátů.
   2. < 4 týdny na imunoterapii
   3. <. 3 týdny na radioterapii.
   4. < 2 týdny pro jakoukoli zkoumanou látku nebo jiné protirakovinné léky.
   5. Steroidy, které se používají k léčbě alergie nebo jiného základního onemocnění, jsou povoleny, ale ne steroidy, které se začaly léčit lymfomy. Subjekty, které dostávají kortikosteroidy, musí mít hladinu dávky ≤ 10 mg/den během 7 dnů od podávání studijní léčby.
7. Nedostatečné zotavení z toxicity a/nebo komplikací po velkém chirurgickém zákroku před zahájením léčby.
8. Toxicita související s předchozí léčbou se nevyřešila na NCI CTCAE v5.071 ≤ 1. stupeň před datem první dávky studijní léčby, s výjimkou stabilních chronických toxicit (≤ 2. stupně), u kterých se neočekává, že by vymizely (např. stabilní periferní neurotoxicita 2. stupně ).
9. Přistupuje předchozí léčba anti CD19 (shluk diferenciačního antigenu 19).
10. Současná nebo předchozí jiná malignita během 3 let od vstupu do studie, kromě vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu in situ děložního čípku nebo jiného neinvazivního nebo indolentního zhoubného nádoru.
11. Významný souběžný, nekontrolovaný zdravotní stav, včetně, ale bez omezení, ledvinových, jaterních, hematologických, GI, endokrinních, plicních, neurologických, cerebrálních nebo psychiatrických onemocnění. Do této studie by neměli být zařazeni pacienti s pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem, pokud výpotek není způsoben lymfomem.
12. Chronické nebo aktuální aktivní infekční onemocnění vyžadující systémová antibiotika, antifungální nebo antivirovou léčbu nebo expozici živé vakcíně do 30 dnů od podání.
13. Známá infekce HIV nebo pozitivita na imunotestu. Poznámka: Screeningový test HIV je volitelný
14. Onemocnění jater: Infekce HBV (virus hepatitidy B) nebo HCV (virus hepatitidy C): Subjekty pozitivní na HBsAg nebo jádrovou protilátku proti hepatitidě B budou způsobilé, pokud budou negativní na HBV-DNA; tyto subjekty by měly být zváženy pro profylaktickou antivirovou terapii. Subjekty pozitivní na anti-HCV protilátku budou způsobilé, pokud budou negativní na HCV-RNA.
15. Současné městnavé srdeční selhání nebo nekontrolovaná arytmie třídy II až IV podle New York Heart Association.
16. Nekontrolovaná nebo symptomatická arytmie, cévní mozková příhoda v posledních 6 měsících, jaterní cirhóza a autoimunitní porucha vyžadující imunosupresi nebo dlouhodobé podávání kortikosteroidů (>10 mg denně ekvivalentu prednisonu)
17. V současné době těhotná nebo kojící.
18. Jakýkoli stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval plnou účast ve studii, včetně podávání studijní léčby a účasti na požadovaných studijních návštěvách; představovat významné riziko pro subjekt; nebo zasahovat do interpretace studijních dat.
19. Pacienti s narušenou schopností rozhodování