Kombinovaný účinek pregabalinu a oxykodonu a lacosamidu a oxykodonu na dýchání (POLO)

Opioidy jsou běžně předepisovány pro středně silnou až silnou bolest. Ačkoli byly opioidy původně určeny pro středně těžkou až těžkou akutní a nádorovou bolest, v současnosti jsou často zvažovány a předepisovány u chronické nenádorové bolesti. Kvůli velkému nárůstu preskripce opiátů rychle roste počet neúmyslných předávkování drogami, a to nejen ve Spojených státech, ale také v Nizozemsku. Potenciálním letálním následkem předávkování opioidy je dechová deprese vyvolaná opioidy. Navíc je dobře známo, že opioidy jsou často používány (a zneužívány) v kombinaci s jinými legálními nebo nelegálními látkami, například alkoholem, benzodiazepiny, konopím, léky proti neuropatické bolesti včetně antikonvulziva pregabalinu. Neexistují žádné vysoce kvalitní údaje o interakci mezi oxykodonem a léky (neuropatické bolesti) na ventilačním kontrolním systému. Kazuistiky a randomizované studie ukazují, že pregabalin v kombinaci s opioidy vyvolává respirační depresi. Některé alternativy k pregabalinu mohou mít lepší bezpečnostní profil. Jednou z takových alternativ je lacosamid, antiepileptikum s jiným mechanismem účinku než pregabalin a účinné při léčbě neuropatické bolesti. Výzkumníci předpokládají, že na rozdíl od lacosamidu bude pregabalin zvyšovat respirační tlumivý účinek nízké dávky oxykodonu.

Cílem studie je kvantifikovat účinek pregabalinu a lacosamidu na respirační depresi vyvolanou oxykodonem.

24 účastníků bude předem prověřeno, pokud subjekt splní kritéria pro zařazení a vyloučení. Pokud ano, subjekty navštíví nemocnici dvakrát. V obou případech budou účastníci střízliví a vezmou si 10mg tabletu oxykodonu a 90 minut po tobolce pregabalinu nebo lacosamidu. Pořadí návštěv bude randomizováno pomocí randomizačního seznamu vytvořeného v R nezávislým výzkumným pracovníkem, který se nepodílí na získávání dat. Po příjezdu do laboratoře vyšetřovatelé provedou test na drogy v moči a na alkohol v dechu. Pokud jsou tyto testy pozitivní, je subjekt vyloučen z další účasti. Intravenózní přístupová linka bude umístěna do levé nebo pravé paže/ruky pro podávání tekutin (NaCl/Glukóza 50-100 ml/h). Dále budou získány první hyperkapnické ventilační odpovědi (HCVR) (t = -30 min). Toto je předkopané základní měření. V t = 0 subjekty dále obdrží 10 mg tabletu oxykodonu s okamžitým uvolňováním, kterou subjekty spolknou se 100 ml vody. Dále výzkumníci získají HCVR v jednohodinových intervalech až do 8 hodin po příjmu oxykodonu. V t = 90 min subjekt požije tabletu pregabalinu nebo lacosamidu (150 mg). V nastavených časových bodech bude měřena hyperkapnická ventilační odezva, úleva od nocicepce, průměr zornice a několik vedlejších účinků jiných než respirační deprese, jako je sedace, nauzea a zvracení. Mezi studijními návštěvami bude vymývací období 7 dní, přičemž studie skončí po 2 návštěvách.

Dechové testy: Dechové testy jsou tzv. testy opětovného vdechování, při kterých subjekty inhalují 7% CO2 v kyslíku ze 4-6l vaku pro opětovné dýchání. Opakovaným vdechováním oxidu uhličitého po dobu 3-5 minut se dosáhne hyperkapnické ventilační reakce. Ventilace bude měřena systémem pneumotachografu.

Test elektrické bolesti: Lokálně navržený a vyrobený transkutánní elektrický stimulační přístroj se používá k vytvoření elektrického stimulačního sledu konstantního proudu (stimulace při 20 Hz, trvání pulzu 0,2 ms). Zařízení je připojeno ke dvěma povrchovým elektrodám, které se přikládají na kůži nad tibiální kostí nedominantní strany. Proud elektrodami se zvyšuje z 0 mA rychlostí 0,5 mA/s na maximum 128 mA. Subjekty jsou instruovány, aby indikovaly, kdy se stimulace stane bolestivou (elektrický práh bolesti, EPTh) stisknutím tlačítka na ovládacím panelu. Stisknutím druhého tlačítka subjekty ukončí stimulační cyklus, když je bolest vnímána jako nesnesitelná (elektrická tolerance bolesti, EPTol).

Test tlakové bolesti: vyšetřovatelé aplikují stimulační tlakovou bolest na oblast kůže (1 cm2) mezi palcem a ukazováčkem pomocí algometru Wagner Instruments FDN 200. Subjekty uvedou, kdy se tlakový stimul stane bolestivým (práh bolesti), po kterém je stimul zastaven. Zaznamená se tlak nutný k vyvolání bolesti. Tlakový test bolesti bude následovat po elektrickém testu bolesti o 5-10 minut.

Dotazníky: vyšetřovatelé budou zkoumat subjekty pomocí vizuálních analogových škál od 0 do 10 cm (rozsah od žádného účinku po nejzávažnější účinek) na sedaci, nevolnost a zvracení. Kromě toho budou vyšetřovatelé počítat výskyty zvracení.

Průměr zornice: V 30minutových intervalech bude měřen průměr zornice pomocí ručního pupilometru (Nuroptics PLR-3000 pupilometer).