Jednocentrová, multikohortní explorativní klinická studie fáze Ib/II první linie léčby neresekabilního lokálně pokročilého/pokročilého adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageální junkce na základě různých genotypů

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu pro tuto studii.
• Pacienti muži nebo ženy ve věku 18-75 let.
• neresekovatelný pokročilý nebo metastazující karcinom žaludku nebo adenokarcinom gastroezofageální junkce (včetně karcinomu indolentních buněk, mucinózního adenokarcinomu, hepatoidního adenokarcinomu) potvrzený patologickým (histologickým nebo cytologickým) vyšetřením.
• >6 měsíců od ukončení předchozí (neo)adjuvantní chemoterapie/adjuvantní radioterapie do doby recidivy onemocnění
• alespoň jedna měřitelná léze nebo hodnotitelná léze podle RECIST verze 1.1; měřitelné léze by neměly podstoupit lokální léčbu, jako je radioterapie (léze lokalizované v oblasti předchozí radioterapie mohou být také volitelnými cíli, pokud je potvrzena progrese a splňují kritéria RECIST 1.1)
• ECOG skóre: 0:1.
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
• Přiměřená funkce orgánů s následujícími laboratorními hodnotami požadovanými při screeningu.
• Je třeba splnit kritéria rutinního krevního testu. Hladina hemoglobinu (HB) ≥ 90 g/l (bez krevní transfuze do 14 dnů). Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l. Počet krevních destiček (PLT) ≥100×109/l (žádný interleukin 11 nebo TPO do 14 dnů). Počet bílých krvinek (WBC) ≥4,0×109/l (žádný faktor stimulující granulocyty do 14 dnů).
• Biochemické testy jsou vyžadovány pro splnění následujících kritérií. Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN). ALT a AST ≤ 2,5 ULN. Cr ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥ 60 ml/min, (Cockcroft-Gaultův vzorec).

Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl). U subjektů s jaterními metastázami musí být AST a ALT ≤ 5 x ULN, leukocyty ≥ 4 x 109/l, krevní destičky bez transfuze ≥ 100 x 109/l, absolutní hodnota neutrofilů (ANC) bez léčby granulocyty stimulujícím faktorem ≥ 1,5 x 109 L, hemoglobin ≥ 90 g/l

• Dopplerovské ultrazvukové hodnocení: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ dolní hranice normy (50 %).
• Adekvátní koagulace, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5krát ULN.
• Ženy ve fertilním věku jsou povinny používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu trvání studie a po dobu po poslední dávce a po dobu nejméně 180 dnů po chemoterapii. Doporučuje se, aby antikoncepce byla zahájena alespoň 3 měsíce před podáním studovaného léku; nesterilní muži jsou povinni používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu trvání studie a alespoň 180 dní po poslední dávce i chemoterapii. Doporučuje se, aby antikoncepce byla zahájena alespoň 3 měsíce před podáním studovaného léku.
• Pokud se provádí lokální léčba metastáz, jako je radioterapie nebo ablace, mohou být zařazeny i po 14 dnech od vymývání, pokud je stále přítomna hodnotitelná léze a po lokální léčbě nenásleduje protinádorová léčba, jako je cílená, chemoterapie nebo imunoterapie.

Kritéria vyloučení:

• Hypersenzitivita na kterýkoli z testovaných léků a jejich pomocných látek nebo anamnéza těžké alergie nebo kontraindikace testovaného léku.
• Anamnéza nebo aktivní stadium autoimunitního onemocnění.
• symptomatické/asymptomatické mozkové metastázy
• CT svědčící pro definitivní ulcerózní léze nebo pozitivní skrytou krev ve stolici (riziko krvácení a vhodnost pro zařazení, jak určí zkoušející)
• Anamnéza abnormálního krvácení (kromě epistaxe) stěžovala si 14 dní před zařazením
• předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace orgánů
• vrozená plicní fibróza, pneumonie vyvolaná léky, mechanizovaná pneumonie nebo aktivní pneumonie potvrzená CT
• HIV pozitivní test, aktivní hepatitida B nebo C, aktivní tuberkulóza.
• Nekontrolovaná rakovinová bolest.
• předchozí živá atenuovaná vakcína během 4 týdnů před vstupem do studie nebo se očekává, že bude podána během nebo do 5 měsíců od konce studie
• Předchozí léčba protilátkami PD-1/PD-L1, protilátkami CTLA-4 nebo jinými terapiemi zaměřenými na inhibitory PD-1/PD-L1 a/nebo VEGFR nebo se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených dávkováním > 4 týdny před (tj. se nevrátily na ≤ stupeň 1 nebo výchozí úrovně)).
• Systémová aplikace glukokortikoidů nebo imunosupresiv během 2 týdnů před zahájením studie (poznámka: inhalační glukokortikoidy a salikortikoidy jsou povoleny).
• Známá přítomnost symptomatických metastáz do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidy. Do studie mohou být zařazeni pacienti s anamnézou metastáz do CNS nebo kompresí míchy, pokud jsou jasně léčeni a klinicky stabilní po vysazení antikonvulziv a steroidů po dobu 4 týdnů před první dávkou studie.
• Mají kontraindikaci užívání hormonů.
• Máte několik faktorů, které interferují s perorálním podáváním léků (např. neschopnost polykat, chronický průjem a střevní obstrukce)
• periferní neuropatie ≥ NCI CTCAE stupeň 2.
• Nekontrolovatelná nebo symptomatická hyperkalcémie.
• infekce vyžadující antibiotika během 14 dnů před zahájením studie
• chronická enterokolitida.
• Pacienti s kostními metastázami s rizikem paraplegie.
• Pacienti s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovaným onemocněním, včetně: pacientů se suboptimální kontrolou krevního tlaku (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg) užívající antihypertenzní léky; pacienti s třídou II nebo vyšší ischemií myokardu nebo infarktem myokardu, arytmiemi (včetně QT intervalu ≥ 480 ms); srdeční insuficience třídy III-IV podle kritérií NYHA nebo ultrazvuk srdce svědčící pro ejekční frakci levé komory (LVEF) <50 % u pacientů. Aktivní nebo nekontrolované těžké infekce. Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, chronická aktivní hepatitida. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus (glykémie nalačno (FBG) >10 mmol/l). Rutina moči svědčící pro bílkovinu v moči ≥++ a potvrzená 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči >1,0 g.
• Dlouhodobé neléčené rány nebo zlomeniny 23) Jedinci, kteří nejsou schopni podstoupit transperiferní centrální žilní umístění (PICC)
• Jedinci s abnormální koagulací (INR > 1,5 nebo APTT > 1,5 × ULN), se sklonem ke krvácení nebo na trombolytické nebo antikoagulační léčbě. Známé dědičné nebo získané krvácení a trombotické tendence jako: hemofilie, zhoršená koagulační schopnost, trombocytopenie, hypersplenismus atd. Aktivní krvácení do 14 před vstupem do studie.
• Velký chirurgický výkon (kraniotomie, operace na otevřeném srdci nebo operace na otevřeném srdci) během 4 týdnů před první dávkou studie nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického zákroku během léčby ve studii nebo nediagnostický chirurgický výkon během 4 týdnů před zahájením studie soud.
• anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle během 3 měsíců před zařazením do léčby; nebo arteriální/venózní trombotické příhody, jako jsou cerebrovaskulární příhody (kromě stabilního mozkového infarktu podle hodnocení zkoušejícího), hluboká žilní trombóza a plicní embolie (kromě případů, kdy je vyléčena)
• Klinicky významná torakoabdominální tekutina, včetně jakékoli torakoabdominální tekutiny, která je detekovatelná při fyzikálním vyšetření, dříve léčená nebo v současné době stále vyžadující léčbu Mohou být zařazeni pacienti s pouze malým množstvím hrudního ascitu na zobrazení, ale asymptomatickí, u nichž zkoušející vyhodnotí, že léčbu nevyžadují.
• Intersticiální plicní onemocnění vyžadující léčbu steroidními hormony.
• nekontrolované metabolické poruchy nebo jiná nezhoubná orgánová nebo systémová onemocnění nebo sekundární reakce na rakovinu, které mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě při hodnocení přežití
• Pacienti s výraznou podvýživou.
• Pacienti s anamnézou zneužívání psychotropních látek a neschopností abstinovat nebo s psychiatrickými poruchami
• osoby s imunodeficiencí v anamnéze, včetně pozitivního testu na HIV nebo s jinou získanou vrozenou poruchou imunity nebo s transplantací orgánů v anamnéze
• Anamnéza jiných primárních malignit, kromě 1) malignit v kompletní remisi po dobu alespoň 2 let před zařazením do studie a nevyžadujících žádnou jinou léčbu během období studie; 2) nemelanomové rakoviny kůže nebo maligní pihovaté névy, které byly adekvátně léčeny a nemají žádné známky recidivy onemocnění; a 3) karcinomy in situ, které byly adekvátně léčeny a nemají žádné známky recidivy onemocnění.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• ti, kteří podle úsudku zkoušejícího mají závažné doprovodné onemocnění, které ohrožuje bezpečnost pacienta nebo narušuje pacientovu schopnost dokončit studii
• Účast v jiné studii do 30 dnů před jejím zahájením nebo plánování účasti v jiné studii v průběhu studie.
• Zahrnutí do řádku s nejpřísnějšími podmínkami, pokud dojde k duplicitě.