CAR-T buněčná terapie u recidivujícího/refrakterního myelomu s extramedulárním onemocněním – in vivo zobrazovací a molekulární monitorovací studie (CARAMEL)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí pro vstup do studie splňovat všechna následující kritéria:

1. Pacient poskytl písemný informovaný souhlas
2. Pacient je v době udělení souhlasu starší 18 let
3. Pacient má zdokumentovanou diagnózu MM podle diagnostických kritérií IMWG (Příloha 1)
4. Extramedulární onemocnění měřitelné pomocí PET (alespoň jedno místo onemocnění ≥1 cm, které nikdy nebylo podrobeno radioterapii nebo po radioterapii progredovalo). Přítomnost biochemicky měřitelného onemocnění není vyžadována
5. Absolvovali jste alespoň 2 předchozí léčebné linie včetně PTI a IMiD. Pacient musí podstoupit alespoň 1 úplný cyklus léčby pro každou linii terapie, pokud PD nebyla nejlepší odpovědí na linii terapie (Příloha 2) Poznámka: indukce s transplantací krvetvorných buněk nebo bez ní, konsolidační a udržovací terapie je považována za jediná linie terapie.
6. Mít skóre ECOG Performance Status 0 nebo 1 (příloha 3)
7. Mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce, jak posoudil zkoušející
8. Schopný podstoupit aferézu pro odběr mononukleárních buněk

9. Mít klinické laboratorní hodnoty splňující následující kritéria do 7 dnů před registrací (zápisem):

   • Hemoglobin ≥80 g/l (je povoleno použití rekombinantního lidského erytropoetinu)
   • ANC ≥1 × 109/l (předchozí podpora růstovým faktorem je povolena, ale musí být bez podpory 7 dní před laboratorním testem)
   • Počet krevních destiček ≥75 × 109/l
   • Absolutní počet lymfocytů ≥0,3 × 109/l
   • AST ≤3,0× ULN
   • ALT ≤3,0× ULN
   • Celkový bilirubin ≤2,0× ULN; s výjimkou pacientů s vrozenou bilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom (v tomto případě je vyžadován přímý bilirubin ≤2,0× ULN)
   • Vypočtený CrCl ≥40 ml/min vypočtený podle Cockcroft-Gaultova vzorce (příloha 4), posouzení nukleární medicíny nebo 24hodinový sběr moči

10. Pokud je žena v plodném věku, musí se pacientka zavázat, že se buď bude nepřetržitě zdržovat heterosexuálního styku, nebo souhlasit s tím, že bude praktikovat 2 metody spolehlivé antikoncepce současně. Pokud je jednou z metod vysoce účinná metoda antikoncepce (míra selhání < 1 % ročně při důsledném a správném používání; viz příklady níže) a jedna další účinná metoda (tj. mužský latexový nebo syntetický kondom, bránice nebo cervikální čepice) a pacient musí souhlasit s tím, že zůstane na obou metodách od okamžiku podepsání PICF až do alespoň 1 roku po obdržení infuze cilta-cel (příloha 5). Spolehlivá antikoncepce je indikována i tam, kde se v anamnéze vyskytla neplodnost, pokud není způsobena hysterektomií. WOCBP by měla být v případě potřeby odeslána ke kvalifikovanému poskytovateli antikoncepčních metod. Příklady vysoce účinných antikoncepčních prostředků zahrnují:

    • Metody nezávislé na uživateli: 1) implantabilní hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace; 2) nitroděložní tělísko; intrauterinní systém uvolňující hormony; 3) vasektomii partnera
    • Uživatelsky závislá metoda: hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální nebo injekční)
11. Muž se musí zavázat, že se bude trvale zdržovat heterosexuálního styku, nebo muž, který je sexuálně aktivní s WOCBP, nebo těhotná žena musí souhlasit s používáním bariérové ​​metody antikoncepce (např. latex nebo syntetický kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem /čípek) od okamžiku podepsání PICF do alespoň 1 roku po obdržení cilta-cel, i když podstoupili úspěšnou vazektomii
12. Ženy a muži se musí dohodnout, že nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) nebo spermie, a to až do 1 roku po podání infuze cilta-cel

13. Aby byl pacient způsobilý k účasti, musí být ochoten a schopen během studie dodržovat následující omezení životního stylu:

    • Viz část 8.6.3, Zakázané terapie pro podrobnosti týkající se zakázané a omezené terapie během studie
    • Souhlasíte s tím, že budete dodržovat všechny požadavky, které musí být během studie splněny, jak je uvedeno v kritériích pro zařazení a vyloučení (např. požadavky na antikoncepci)

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Známá citlivost na nikl nebo Pd
2. Váha >105 Kg a/nebo výška >185 cm
3. Známá klaustrofobie
4. Předchozí léčba terapií CAR-T zaměřenou na jakýkoli cíl
5. Dostal(a) kumulativní dávku kortikosteroidů odpovídající ≥70 mg prednisonu během 7 dnů před plánovanou aferézou
6. Jakákoli předchozí terapie, která je zaměřena na BCMA
7. Očkování testovanou vakcínou nebo živou atenuovanou vakcínou (kromě COVID-19) během 4 týdnů před plánovanou přípravou

8. Před plánovanou aferézou pacient dostal jakoukoli protinádorovou terapii následovně:

   • Cílená terapie, epigenetická terapie nebo léčba hodnoceným lékem nebo použití invazivního hodnoceného zdravotnického prostředku do 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů, podle toho, která doba je kratší
   • Vyšetřovací vakcína do 4 týdnů
   • Léčba monoklonálními protilátkami do 21 dnů
   • Cytotoxická terapie do 14 dnů
   • Radioterapie do 14 dnů. Pokud je však záření podáváno pro paliativní účely a radiační brána pokrývá ≤ 5 % rezervy kostní dřeně, je pacient způsobilý bez ohledu na datum ukončení radioterapie.

9. Aktivní malignity (tj. progredující nebo vyžadující změnu léčby v posledních 24 měsících) jiné než studované onemocnění. Jediné povolené výjimky jsou:

   • Svalový neinvazivní karcinom močového měchýře léčený během posledních 24 měsíců, který je považován za zcela vyléčený
   • Rakovina kůže (nemelanomová nebo melanomová) léčená během posledních 24 měsíců, která se považuje za zcela vyléčenou
   • Neinvazivní karcinom děložního čípku léčený během posledních 24 měsíců, který je považován za zcela vyléčený

   • Lokalizovaný karcinom prostaty (N0M0):

     • S Gleasonovým skóre ≤6, léčeni během posledních 24 měsíců nebo neléčeni a pod dohledem
     • S Gleasonovým skóre 3+4, které bylo léčeno více než 6 měsíců před úplným screeningem studie a má se za to, že má velmi nízké riziko recidivy, nebo
     • Anamnéza lokalizovaného karcinomu prostaty a užívání androgenní deprivační terapie, u nichž se předpokládá velmi nízké riziko recidivy
   • Karcinom prsu: adekvátně léčený lobulární karcinom in situ nebo duktální karcinom in situ, nebo anamnéza lokalizovaného karcinomu prsu a užívání antihormonálních látek, u nichž se předpokládá velmi nízké riziko recidivy
   • Malignita, která je považována za vyléčenou s minimálním rizikem recidivy
10. plazmatická leukémie v době screeningu (>2,0 x 109/l plazmatických buněk standardním diferenciálem), Waldenströmova makroglobulinémie, POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny) nebo primární amyloidová amyloidóza lehkého řetězce
11. Kontraindikace nebo známé život ohrožující alergie, přecitlivělost nebo intolerance na kteroukoli studovanou léčbu (pokud je známa) nebo kteroukoli z jejich pomocných látek, včetně boru, mannitolu a dimethylsulfoxidu (viz IB), nebo informace o předepisování místních přípravků pro úplný seznam pomocných látek
12. Těhotná nebo kojíte nebo plánujete otěhotnět během zařazení do této studie nebo do 1 roku po podání infuze cilta-cel
13. Plánuje zplodit dítě během zařazení do této studie nebo do 1 roku po podání infuze cilta-cel
14. Cévní mozková příhoda nebo záchvat během 6 měsíců před podpisem PICF

15. Obdrželi jste některou z následujících možností:

    • Alogenní transplantace kmenových buněk do 6 měsíců před plánovanou aferézou. Pacienti, kteří dostali alogenní transplantaci, musí mít vysazenou veškerou imunosupresivní medikaci po dobu 6 týdnů bez známek reakce štěpu proti hostiteli. Pacienti s aktivní reakcí štěpu proti hostiteli jsou vyloučeni
    • ASCT ≤ 12 týdnů před plánovanou aferézou
16. Známá aktivní nebo předchozí anamnéza postižení CNS nebo vykazuje klinické známky meningeálního postižení MM

17. Kterékoli z následujících kritérií souvisejících s infekčními chorobami:

    • Séropozitivní na HIV
    • Infekce hepatitidou B: V případě nejasného stavu infekce jsou ke stanovení stavu infekce nezbytné kvantitativní hladiny viru (Příloha 6).
    • Infekce hepatitidou C (definovaná jako pozitivní anti-HCV protilátka nebo pozitivní HCV-RNA) nebo o které je známo, že má v anamnéze hepatitidu C POZNÁMKA: U pacientů s pozitivními HCV protilátkami v důsledku předchozího vyřešeného onemocnění lze zapsat pouze v případě, že bude proveden potvrzující test HCV RNA je nezjistitelný. U pacientů se známou infekcí HCV v anamnéze je pro způsobilost ke studii vyžadováno potvrzení setrvalé virologické odpovědi definované jako nedetekovatelná HCV RNA ≥24 týdnů po dokončení antivirové terapie.

18. Závažný základní zdravotní nebo psychiatrický stav nebo onemocnění, které pravděpodobně naruší postupy nebo výsledky studie nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro účast v této studii, jako například:

    • Požadavek nepřetržitého doplňkového kyslíku
    • Důkaz aktivní virové nebo bakteriální infekce vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu nebo nekontrolované systémové plísňové infekce
    • Aktivní autoimunitní onemocnění
    • Zjevné klinické známky demence nebo změněného duševního stavu
    • Jakákoli historie Parkinsonovy choroby nebo jiné neurodegenerativní poruchy

    • Klinicky významné srdeční stavy, jako jsou:

      • Městnavé srdeční selhání třídy NYHA III nebo IV (Příloha 7) Krátký název: CARAMEL Strana 60 z 128 Verze: 1.0 Datum: 17. listopadu 2022
      • Infarkt myokardu nebo bypass koronární tepny ≤ 6 měsíců před plánovanou aferézou
      • Anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy, které nejsou považovány za vazovagální nebo v důsledku dehydratace
      • Těžká neischemická kardiomyopatie v anamnéze
      • Zhoršená srdeční funkce (LVEF < 45 %) hodnocená pomocí ECHO nebo MUGA skenu provedeného ≤ 8 týdnů před plánovanou aferézou
19. Velké operace nebo chirurgické zákroky během 2 týdnů před překlenovací terapií nebo operace plánovaná během studie nebo do 2 týdnů po podání studijní léčby Poznámka: Zúčastnit se mohou pacienti s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii.
20. Index křehkosti ≥ 2 podle skóre Myeloma Geriatric Assessment (Příloha 8)
21. Jakýkoli problém, který by zhoršoval schopnost pacienta přijmout nebo tolerovat plánovanou léčbu, porozumět informovanému souhlasu nebo jakýkoli stav, u kterého by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu pacienta (např. blahobyt) nebo které by mohly zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení