Studie severských nádorů žaludku a jícnu (NordGETS)

POPIS PROJEKTU

Teorie a metoda

Návrh studie Během celého období studie od roku 1994 do roku 2022 provedeme celostátní a populační nadnárodní případovou kontrolní studii v pěti severských zemích, což umožní až 28 let sledování. Začátek období studie se bude mezi zeměmi lišit v závislosti na tom, kdy začaly jejich národní lékové registry, tj. v roce 1994 (Dánsko), 1994 (Finsko), 2002 (Island), 2004 (Norsko) a 2005 (Švédsko).

Účastníci Studie bude zahrnovat všechny dospělé obyvatele Švédska, Dánska, Finska, Islandu a Norska s prvním adenokarcinomem žaludku diagnostikovaným během období studie podle národních registrů rakoviny. Účastníci kontroly jsou vybráni z obecné populace pěti zemí a frekvence se shoduje podle věku, pohlaví, kalendářního roku a země. Datum indexu pro shodu je datum diagnózy adenokarcinomu žaludku. Pro každý případ rakoviny žaludku bude zahrnuto 10 účastníků kontroly. Vzhledem k tomu, že kontroly jsou v každé zemi shodné podle věku a kalendářního roku, časové okno použité ke zjištění expozice bude v případech a kontrolách stejné. Budeme mít stejně podrobné informace o všech proměnných studie v případech a kontrolách.

Expozice Expozice je dlouhodobé užívání PPI. Budou použity dvě definice. První, vysoká spotřeba PPI, je definována jako >180 definovaných denních dávek (DDD) PPI za rok v době od zahájení registru léčiv nebo zápisu do kohorty do data indexu. Druhou definicí je kumulativní expozice vůči PPI, definovaná celkovým počtem spotřeb DDD během časového okna expozice. DDD se získávají z předepsaných lékových registrů. Ze švédské kohorty 8 276 316 dospělých jedinců obecné populace, kterou používáme pro výzkumné účely, bylo 496 579 (6,0 %) vystaveno dlouhodobému užívání PPI (>180 DDD).

Srovnávací expozice je dlouhodobé používání H2RB (>180 DDD), měřeno pomocí stejných dvou definic popsaných pro PPI, tj. vysoká spotřeba H2RB a kumulativní expozice. DDD pro H2RB se získávají i z předepsaných lékových registrů.

Výstup Výstupem studie bude adenokarcinom žaludku. Adenokarcinom představuje > 95 % všech malignit žaludku. Nebudeme hodnotit vzácné histologie žaludeční malignity, protože mají odlišnou etiologii, včetně potenciální souvislosti s užíváním PPI. Provedeme také odděleně subanalýzy kardiálního adenokarcinomu a nekardiálního adenokarcinomu.

Zmatky Změna je podle definice spojena s expozicí i výsledkem (a není v kauzální cestě mezi nimi).29 Hlavním rizikovým faktorem adenokarcinomu žaludku je 1) infekce Helicobacter pylori, ale také jiné méně silné rizikové faktory mohou mít v tomto projektu také určité matoucí účinky, tj. 2) věk (jako u většiny typů rakoviny), 3) pohlaví (a většina pacientů s adenokarcinomem žaludku jsou muži), 4) kalendářní rok (došlo ke změnám v diagnostické schopnosti adenokarcinomu žaludku), 5) země (mezi severskými zeměmi existují určité rozdíly v incidenci adenokarcinomu žaludku), 6) komorbidita (některá závažná onemocnění zahrnutá do Charlsonova indexu komorbidity mohou zvýšit riziko adenokarcinomu žaludku), 7) dlouhodobá léčba aspirinem nebo nesteroidními protizánětlivými léky (taková léčba může snížit riziko adenokarcinomu žaludku) a 8) dlouhodobá -termínovaná léčba statiny (může také snížit toto riziko).

Všech těchto 8 proměnných bude řízeno. Věk, pohlaví, kalendářní rok a země budou řízeny párováním. Helicobacter pylori, komorbidita, dlouhodobá medikace (>180 definovaných DDD za rok) aspirinem nebo nesteroidními antiflogistiky a statiny budou upraveny pro použití multivariabilní logistické regrese. Pokud jde o Helicobacter pylori, budeme používat léčbu této infekce jako markeru infekce, což je nejúplnější a nejplatnější způsob, jak zhodnotit přítomnost této infekce v souboru dat. Pro komorbiditu použijeme nejnovější verzi dobře ověřeného Charlsonova indexu komorbidity.30 Máme vynikající data obou medikačních proměnných z lékových registrů.

Zdroje dat Pro každého účastníka, oba případy a všechny kontroly, budeme shromažďovat data z následujících celostátních registrů ve všech pěti zemích: 1) Registry předepsaných léků, 2) Registry rakoviny, 3) Registry pacientů, 4) Registry příčin úmrtí a 5 ) registry celkového počtu obyvatel. To umožní údaje o demografických charakteristikách (věk, pohlaví, kalendářní rok, země), užívání všech relevantních léků (včetně PPI, H2RB, léčby Helicobacter pylori, aspirinu nebo nesteroidních protizánětlivých léků a statinů s látkou, značkou, ATC kód, složení, velikost balení, množství, dávkování a data pro předpis a výdej, komorbidita (všechny diagnózy a chirurgické zákroky) a mortalita.

Organizace projektu

Výzkumný tým Do tohoto projektu je přímo zapojeno deset lidí. Projekt pochází a je organizován z naší výzkumné skupiny v Karolinska Institutet (KI). Místní tým zahrnuje 7 lidí: Hlavní vyšetřovatel Jesper Lagergren (hlavní žadatel), biostatistik Giola Santoni, statistik Jacinth Yan, postdoktorandka Cecilia Radkiewicz, kandidátka PhD, kterou doufáme přijmeme, a administrátorka Giulia Marras. Kromě toho máme zástupce každé ze čtyř nešvédských zemí zahrnutých do projektu, tj. docent My von Euler-Chelpin (Dánsko), profesor Joonas Kauppila (Finsko), docent Helgi Birgisson (Island) a docent Eivind Ness-Jensen (Norsko).

Hlavní role těchto členů týmu jsou nastíněny zde:

1. Jesper Lagergren povede práci a tým provádějící práci, bude odpovědný za průběh projektu a bude supervizorem postdoka a kandidáta PhD.
2. Giola Santoni povede a bude dohlížet na správu datového komplexu a statistické analýzy a bude spoludohlížet na kandidáta PhD.
3. Jacinth Yan bude provádět komplexní správu dat a analýzy.
4. Cecilia Radkiewicz pomůže s plánováním a bude spoludohlížet na kandidáta PhD.
5. Doktorand navrhne podrobný protokol studie, provede správu dat a statistické analýzy s podporou Gioly Santoni a navrhne práci.
6. Můj von Euler-Chelpin je zodpovědný za dánský sběr dat.
7. Joonas Kauppila je zodpovědný za sběr finských dat.
8. Helgi Birgisson je zodpovědná za islandský sběr dat.
9. Eivind Ness-Jensen je zodpovědný za norský sběr dat.
10. Giulia Marras pomůže s organizací spolupráce a administrací projektu.

Ukládání a správa dat Protože dánské zákony nedovolují jejich datům opustit zemi, budou data uložena na bezpečném serveru vládní agentury Statistics Denmark a spravována pomocí vzdáleného přístupu. Giola Santoni je zodpovědný za správu dat a statistické analýzy.

Hlavní žadatel Hlavní žadatel, Jesper Lagergren, stráví na tomto konkrétním projektu přibližně 10 % svého pracovního času. Je hlavním řešitelem tohoto nadnárodního projektu.

ANALÝZA DAT A STATISTIKY

Design Půjde o populační případovou kontrolní studii s prospektivně shromážděnými údaji o všech proměnných pro všechny případy a kontroly v pěti severských zemích. Shromažďování dat je prospektivní, což zabraňuje zkreslení vyvolání a výběrovému zkreslení. Pro každý případ adenokarcinomu žaludku bude vybráno 10 kontrolních účastníků z obecné populace. Frekvence účastníků kontroly bude přizpůsobena případům týkajícím se věku, pohlaví, kalendářního roku a země bydliště. Další možné zmatky, tj. Helicobacter pylori, komorbidita a medikace aspirinem nebo nesteroidními protizánětlivými léky a také statiny, budou upraveny modelováním.

Statistická analýza Podmíněná logistická regrese bude použita k odhadu relativního rizika adenokarcinomu žaludku porovnáním dlouhodobých uživatelů PPI s neuživateli, přičemž se poskytne poměr šancí s 95% intervalem spolehlivosti. Budou použity tři modely: 1) Hrubý model, kde jsou kontrolovány pouze odpovídající proměnné; 2) upravený model dodatečně upravený pro Helicobacter pylori, komorbiditu a medikaci s aspirinem nebo nesteroidními protizánětlivými léky a statiny, a 3) model s víceproměnnou úpravou pro všech 8 zmatků uvedených výše v části „Zmatky“, které budou zaručit, že tyto proměnné jsou zcela přizpůsobeny. Provedeme také stratifikované analýzy pro každý z těchto 8 zmatků. Kromě toho posoudíme, zda zvýšená délka užívání PPI (>10 let) mezi dlouhodobými uživateli je spojena s vyššími odhady rizika, což by svědčilo ve prospěch kauzality. S výjimkou konvenčního zaměňování je zaměňování indikací (zejména protopatické zkreslení) zvláštní hrozbou pro platnost mnoha farmakoepidemiologických studií. Dlouhodobé užívání PPI však není indikací pro adenokarcinom žaludku. V tomto projektu by to tedy neměl být problém.

Statistická síla Jednou z výhod projektu je vynikající statistická síla, která je dána zahrnutím případů z pěti celých zemí, dlouhým a úplným sledováním a relativně vysokou prevalencí dlouhodobých uživatelů PPI. Abychom výkon dále optimalizovali, zahrnujeme 10 ovládacích prvků na pouzdro, po kterých další ovládací prvky výkon nezlepší.31 Hlavní analýza bude zahrnovat všech přibližně 47 000 případů a 470 000 kontrol a dílčí analýzy nekardiálního adenokarcinomu budou zahrnovat 35 300 případů a 353 000 kontrol, zatímco dílčí analýza adenokarcinomu srdce bude zahrnovat 11 700 případů a 117 000 kontrol. Expoziční prevalence dlouhodobého užívání PPI je 6 % (a 2 % u užívání H2RB). Hlavní analýza má 100% sílu ku pravdivosti poměr šancí již 1,10 a očekáváme mnohem silnější asociaci. Pro analýzu adenokarcinomu kardie má studie 94% sílu pro ověření poměru šancí 1,15.