Imunoterapie, hormonální terapie a AKT inhibitor pro premenopauzální ER pozitivní MBC

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený ER pozitivní (>1 %) invazivní karcinom prsu.
2. Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění s alespoň jednou měřitelnou cílovou lézí
3. Pacienti, kteří nepodstoupili chemoterapii pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění
4. Pacientky musí být (i) buď primárně rezistentní na hormonální léčbu definovanou jako recidiva vyvinutá během 2 let adjuvantní hormonální terapie (ii) nebo rezistentní na předchozí hormonální léčbu (neúspěšné méně než 2 linie hormonální léčby lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu)
5. Pacientky musí být premenopauzální nebo perimenopauzální ženy podle klinické menstruační anamnézy nebo hladiny E2/FSH na základě doporučení místní nemocnice. Pacientku s menopauzálním stavem nelze určit z důvodu probíhající léčby agonistou LHRH je povolena, pokud lze předložit důkaz o premenopauzálním stavu před zahájením užívání agonisty LHRH pacientkou a pacientka je aktuálně ve věku do 50 let.
6. ECOG 0-1
7. Pacienti musí mít dostatečnou orgánovou a dřeňovou rezervu měřenou během 14 dnů před randomizací starší než 20 let.

9. Všechny ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby. Pacienti nesmí kojit.

10. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po dokončení terapie používat účinnou antikoncepci (hormonální nebo bariérovou metodu antikoncepce).

11. Pacienti (nebo náhradník) musí být schopni dodržovat postupy studie a dát podepsaný informovaný souhlas, což zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v protokolu klinické studie (CSP). Pacienti (nebo náhradník) musí být schopni poskytnout podepsaný a datovaný písemný ICF před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.

12. Tělesná hmotnost >30 kg 13. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba kapivasertibem, fulvestrantem, imunoterapií anti-PD1 nebo anti-PDL1
2. Předchozí chemoterapie u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu.
3. Radioterapie se širokým polem záření do 4 týdnů před první dávkou studované léčby
4. Nádor je HER-2 pozitivní pomocí IHC 3+ nebo IHC 2+/ISH pozitivní.
5. Pacienti nesmí mít aktivní mozkové metastázy nebo kompresi míchy nebo mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatičtí, léčení a stabilní a nevyžadující steroidy po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby
6. Jiná malignita do 5 let kromě vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.
7. Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, která by vylučovala dodržování studie.
8. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
9. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením.
10. Předchozí menší chirurgický zákrok nebo biopsie jehlou do 7 dnů.
11. Historie alergické reakce na sloučeniny podobného chemického složení jako studované léky.
12. Těhotenství nebo kojení.
13. S výjimkou alopecie, jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupeň 1 v době zahájení studijní léčby
14. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C. Pacienti s minulostí nebo vyléčená infekce HBV (definovaná jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
15. Je známo, že byl pozitivně testován na virus lidské imunodeficience
16. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
17. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Výjimkou z tohoto kritéria jsou: a) pacienti s vitiligem nebo alopecií; b) Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci; c) Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu; d) mohou být zařazeni pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech, ale pouze po konzultaci s lékařem studie; e) Pacienti s celiakií kontrolovaní samotnou dietou.
18. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas. Refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpční syndrom, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva nebo jiný stav, který by znemožňoval adekvátní absorpci kapivasertibu.
19. Anamnéza jiné primární malignity kromě: a) Malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP as nízkým potenciálním rizikem recidivy; b) Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění; c)Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
20. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
21. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů.

22. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
23. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.

24. Kterékoli z následujících kardiálních kritérií při screeningu:

    • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms získaný ze 3 po sobě jdoucích EKG
    • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně)
    • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, potenciál pro Torsades de Pointes, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval
    • Zkušenosti s některým z následujících postupů nebo stavů v předchozích 6 měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, vaskulární stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání, stupeň ≥2 podle New York Heart Association (NYHA)
    • Nekontrolovaná hypotenze - STK <90 mmHg a/nebo DBP <50 mmHg
    • Srdeční ejekční frakce mimo ústavní rozmezí normálu nebo < 50 % (podle toho, co je vyšší), měřeno echokardiogramem.

25. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy, jak jsou definovány některou z následujících při screeningu:

    • Pacienti s diabetes mellitus typu I nebo diabetes mellitus typu II vyžadující léčbu inzulínem
    • HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol)
26. Jakékoli zkoumané látky nebo studované léky z předchozí klinické studie do 30 dnů od první dávky studijní léčby
27. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (3 týdny pro třezalku tečkovanou) nebo citlivé substráty CYP344, CYP2C9 a/nebo CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem během 1 týdne před první dávkou studijní léčby.
28. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným léčivým přípravkem (IMP) podávaným v posledních 30 dnech nebo 5 poločasech, podle toho, co je delší
29. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky kapivasertibu, fulvestrantu, durvalumabu, goserelinu nebo léků s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako výše uvedené léky
30. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.