DHA-PPQ vs CHQ s tafenochinem pro monoinfekci P. Vivax (ACTQ)

Malárie Plasmodium vivax je hlavní příčinou nemocnosti a významně přispívá k úmrtnosti v tropických oblastech (Battle et al. 2019). Relapsy jsou hlavní příčinou onemocnění a při vyšších přenosových podmínkách přispívají k těžké anémii a úmrtí u malých dětí, stejně jako ztrátě těhotenství.

Jihovýchodní Asie má nejvyšší podíl na odhadovaném celosvětovém zatížení malárií P. vivax 51,2 % (7,2 milionu ze 14,3 milionu) v roce 2017.

V jihovýchodní Asii se u více než poloviny pacientů léčených pro akutní infekci krevního stadia P. vivax rozvine alespoň jeden relaps (Betuela a kol. 2012; Chu a kol. 2018; Commons a kol. 2019; Luxemburger a kol. 1999; Poespoprodjo et al. 2009; Sutanto et al. 2013), pokud není podán lék proti relapsu. Jediným široce dostupným lékem na prevenci relapsů (radikální léčba) je v současnosti 8-aminochinolin primachin. Dávky primachinu potřebné k prevenci relapsů v jihovýchodní Asii a západním Pacifiku jsou vyšší než jinde. P. vivax relabuje více v těchto regionech, kde se s velkou populací vyskytuje více než 80 % celosvětové zátěže P. vivax, takže je pravděpodobné, že většina světových recidiv se vyskytuje ve východní Asii, a proto jsou přínosy účinné radikální léčby největší v této oblasti .

Dodržování aktuálně doporučovaného 14denního režimu primachinu je proměnlivé, což ohrožuje široké použití a účinnost primachinu (Cheoymang et al. 2015; Grietens et al. 2010; Leslie et al. 2004; Maneeboonyang et al. 2011). Nedávno se stal dostupným pomalu eliminovaný 8-aminochinolin, tafenochin, který byl registrován v několika zemích. Tafenochin lze podat v jedné dávce (Lacerda et al. 2019; Llanos-Cuentas et al. 2014a; Llanos-Cuentas et al. 2019), která umožňuje dávkování pod dohledem. Tafenochin je však kontraindikován u osob s aktivitou G6PD nižší než 70 %, protože může způsobit významnou hemolýzu u deficitu G6PD (včetně žen heterozygotů, které mohou podle současných kvalitativních vyšetření testovat jako normální). Kvantitativní testování deficitu G6PD je tedy nutné k identifikaci jedinců se střední aktivitou G6PD, aby se zajistilo, že nebudou zařazeni samičí heterozygoti s deficitem G6PD. Před předepsáním tafenochinu budou použity kvantitativní testy G6PD u pacienta (G6PD Biosensor) (Bancone et al. 2018; Pal et al. 2019; Zobrist et al. 2021), které poskytují kvantitativní výsledek.

V současnosti doporučená dávka tafenochinu není optimální. Dávka 300 mg se v metaanalýze studií fáze 3 ukázala jako významně nižší než u primachinu s nízkou dávkou, když byla omezena na oblast jihovýchodní Asie (Llanos-Cuentas et al. 2019; Watson et al. 2022).

Tyto údaje a metaanalýza údajů o jednotlivých pacientech všech (> 1 000) pacientů v předregistračních studiích (Watson et al. 2022) naznačují, že v oblastech jihovýchodní Asie a západního Pacifiku je pro dospělé potřeba dávka 450 mg tafenochinu (obrázky 2-3). Dávky až do 1200 mg se ukázaly jako bezpečné a dobře tolerované u normálních jedinců s G6PD.

Nedávná studie však naznačuje, že ACT mohou antagonizovat léčebnou účinnost tafenochinu. Pokud by to byla pravda, zkomplikovalo by to současnou léčbu malárie falciparum i vivax jediným lékem v krevním stádiu. Výsledky studie INSPECTOR u indonéských vojáků vracejících se do neendemických oblastí prokázaly velmi nízkou radikální léčebnou účinnost tafenochinu v kombinaci s DHA-PPQ (21 %) – účinnost, která byla podobná účinnosti samotného DHA-PPQ (11 %) (Baird a kol. 2020).

To vedlo k aktualizaci štítku produktu Krintafel® (značková forma tafenochinu v USA), že tafenochin by měl být kombinován pouze s chlorochinem a nikoli s jinými antimalariky, jako jsou kombinované terapie na bázi artemisininu (ACT) (CDC 2020). To nyní brání použití tafenochinu v oblastech s parazity P. vivax rezistentními na chlorochin, kde národní programy zaměřené na malárii doporučují ACT pro malárii vivax. Vzhledem k tomu, že rezistence na chlorochin u P. vivax roste, představuje to vážnou výzvu pro potenciální použití tohoto nového antimalarika s radikální léčbou. Tento výsledek je však v rozporu s našimi dřívějšími studiemi se strukturně a mechanicky podobným primachinem, kde radikální léčebné účinnosti byly podobné u kombinací DHA-PPQ a chlorochinu (Chu et al. 2019). Zda lze DHA-PPQ efektivně kombinovat s tafenochinem, je třeba rychle vyřešit, aby bylo možné usměrnit nasazení.

Tafenochin by mohl být zvláště cenný v konfliktem zmítaném Myanmaru, kde se malárie vivax nyní vymkla kontrole a zdravotnické služby se rozpadly. Tato klinická studie a provozní hodnocení budou prováděny v rámci zavedené sítě vesnických zdravotnických pracovníků (VHW) ve východním Myanmaru.

Vědecké zdůvodnění

Tafenochin, jako režim jedné dávky, má obrovskou výhodu oproti delším kúrám primachinu, které jsou potřebné pro radikální vyléčení. Jeho použití bude postupně omezeno, pokud jej nebude možné použít v kombinaci s ACT. Tato studie posoudí, zda DHA-PPQ významně snižuje radikální kurativní účinnost tafenochinu ve srovnání s chlorochinem.