Objasnění vysokého rizika kardiovaskulárních onemocnění u Jihoasijců (CAMI)

Odůvodnění:

Celosvětově rostoucí incidence diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a kardiovaskulárních onemocnění (CVD) má významné zdravotní a ekonomické důsledky. Zajímavé je, že náchylnost k rozvoji KVO je vyšší u nizozemských jihoasiatů (odsud nazývaných: jižní Asiaté) než u nizozemských europidů. Existuje podezření, že k tomuto vysokému riziku KVO u Jihoasijců přispívá několik faktorů, včetně vyšší prevalence centrální obezity, inzulinové rezistence a dyslipidémie, stejně jako faktorů životního stylu, jako je nižší množství cvičení a konzumace stravy s vysokým obsahem ultrazpracovaných potravin. Vyšší náchylnost k rozvoji centrální obezity a inzulinové rezistence u jihoasijské populace by odpovídala zvýšené citlivosti glukokortikoidního receptoru (GR) ve srovnání s europidy, což vedlo ke zvýšené aktivitě glukokortikoidního systému. Kromě toho jsou dyslipidemie a zánět centrálními rizikovými faktory pro rozvoj aterosklerózy, nejdůležitější hnací síly KVO. Hladiny C-reaktivního proteinu (CRP), nespecifického markeru zánětu nízkého stupně v těle, se ukázaly být vyšší u jihoasiatů ve srovnání s holandskými europidy již těsně po narození. Skutečnost, že hladiny CRP jsou již vyšší u novorozenců z Jižní Asie, naznačuje, že genetická náchylnost může být základem prozánětlivého fenotypu Jihoasijců. O regulaci imunitního systému Jihoasijců je dosud známo jen málo. Kromě toho fenotyp monocytů, imunitní podskupina, která hraje ústřední roli ve vývoji aterosklerózy, také nebyl dosud studován u Jihoasijců. Kromě toho je základní příčina prozánětlivějšího fenotypu v současné době u Jihoasijců neznámá. Vzhledem k tomu, že tato náchylnost dále zvyšuje jejich vysoké riziko KVO, je důležité, aby byli dále odhalováni. Inkretinové hormony (glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) a inzulinotropní polypeptid závislý na glukóze (GIP)), vylučované střevními buňkami po jídle, mají přímé protizánětlivé účinky a inkretinový systém nebyl podrobně studován Jižní Asiaté ve srovnání s Europidy. Vzhledem k jejich vysokému riziku KVO se předpokládá, že nizozemští obyvatelé jižní Asie mají relativně prozánětlivý vyvážený imunitní systém včetně více prozánětlivých monocytů ve srovnání s holandskými europidy a nižší uvolňování protizánětlivých inkretinových hormonů po jídle, což dále přispívá k jejich prozánětlivý fenotyp. Navíc předpokládáme zvýšenou citlivost GR u holandských jihoasijských jedinců ve srovnání s holandskými europidy, což přispívá k jejich nevýhodnému metabolickému fenotypu.

Cíle:

Primární cíle

1. Porovnat složení imunitních buněk mezi štíhlými dospívajícími nizozemskými jihoasijskými a nizozemskými Europidy s BMI a věkově odpovídajícími nizozemskými obyvateli
2. Porovnat monocytární fenotyp mezi štíhlými dospívajícími holandskými jihoasijskými a BMI a nizozemskými europidy stejného věku
3. Porovnat funkční a metabolické charakteristiky monocytů mezi štíhlými dospívajícími holandskými jihoasijskými a BMI a věkově odpovídajícími holandskými Europids Sekundární cíle
4. Porovnat senzitivitu GR mezi štíhlými dospívajícími nizozemskými jihoasijskými a nizozemskými Europidy s BMI a věkově odpovídajícími nizozemskými Evropany
5. Porovnat uvolňování inkretinů (GLP-1 a GIP) během testu tolerance smíšeného jídla (MMTT) mezi štíhlými dospívajícími nizozemskými jihoasijskými a BMI a nizozemskými europidy stejného věku
6. Porovnat markery metabolismu glukózy (glukóza, inzulín) během MMTT mezi štíhlými dospívajícími nizozemskými jihoasijskými a nizozemskými Europidy odpovídající BMI a věku
7. Pro srovnání markerů metabolismu lipidů (např. volné mastné kyseliny (FFA), triglyceridy (TG), lipoprotein s vysokou hustotou (HDL), celkový cholesterol) během MMTT mezi štíhlými dospívajícími nizozemskými jihoasijskými a BMI a nizozemskými europidy stejného věku

Studovat design:

Tato studie je průřezová studie provedená v Leiden University Medical Center (LUMC). Studie zahrnuje jeden prověřovací telefonát a půl studijního dne, který trvá přibližně 4,5 hodiny na jednoho účastníka.

Studijní populace:

Studie bude provedena na holandských jihoasijských mužích (n=12) a holandských jihoasijských ženách (n=12) s indexem tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 23 kg/m2 a ve věku 18-30 let a BMI- a nizozemští evropští muži (n=12) a ženy (n=12); celkem 48 účastníků.

Hlavní parametry studie/koncové body:

Rozdíly mezi nizozemskými jižními Asiaty a nizozemskými Europidy s ohledem na:

• Složení imunitních buněk (průtoková cytometrie)
• Fenotyp monocytů, včetně aktivačních markerů a receptorů (průtoková cytometrie)
• Funkční a metabolické charakteristiky monocytů (in vitro stimulace lipopolysacharidem (LPS), GLP-1 a GIP a měření Seahorse k posouzení substrátového využití monocytů)
• Uvolňování inkretinových hormonů (GLP-1 a GIP) po MMTT
• GR citlivost (biotest v mononukleárních buňkách a vlasovém kortizolu)

Klinické důsledky:

Výsledky této studie mohou zlepšit pochopení predispozice Jihoasijců ke KVO. Konkrétněji se na jedné straně zaměříme na zánětlivé procesy, které jsou zapojeny, včetně monocytárního fenotypu jihoasiatů. Kromě toho budou výzkumníci studovat, zda narušené uvolňování inkretinových hormonů GLP-1 a GIP může přispět k prozánětlivému fenotypu Jihoasiatů a zda je u Jihoasijců přítomna zvýšená citlivost GR. Výsledky této studie by nakonec mohly odhalit příležitosti pro lékařskou intervenci u Jihoasijců zaměřenou na snížení zánětu (např. terapie na bázi inkretinů), což vede k časné prevenci KVO.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s účastí, prospěchem a skupinovou příbuzností:

Účastníci nebudou mít přímý ani osobní prospěch z účasti na tomto výzkumném projektu. Zároveň se při účasti v této studii neočekávají žádné velké vedlejší účinky. Po informovaném souhlasu budou provedena antropometrická měření, bude odebrána venózní krev (130,5 ml) pro vyšetření výše uvedených cílů a bude provedeno MMTT pro posouzení uvolňování inkretinových hormonů a citlivosti na inzulín. Všechna měření budou provedena během jednoho studijního dne, který trvá přibližně 4,5 hodiny na účastníka.