Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Signál "Nejezte mě" u hematologických malignit: CD24 jako nový cíl pro zlepšení protirakovinné imunity.

24. května 2023 aktualizováno: University of Milano Bicocca
Lymfom z plášťových buněk (MCL) je B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (NHL) s heterogenním chováním, od indolentního fenotypu až po vysoce agresivní a na léky rezistentní případy s nepříznivou prognózou. Progrese onemocnění a odolnost vůči lékům mohou být generovány mikroprostředí nádoru ( TME), protože M2-like imunosupresivní nádorové makrofágy (TAM) jsou patologicky funkční při poskytování signálů pro přežití MCL buňkám – a TME je známo, že pomáhá maskovat nádorové buňky před imunitním systémem hostitele. Podobně je chronická lymfocytární leukémie (CLL) Malignita B-buněk charakterizovaná zvýšeným cirkulujícím počtem zralých B lymfocytů, které nakonec sídlí také v kostní dřeni a lymfoidních tkáních. Vyšší počet cirkulujících abnormálních B-buněk je sekundární k rovnováze mezi zvýšenou proliferací a sníženou aktivitou apoptózy, udržovanou signály také odvozenými od TME. Ve skutečnosti TME skrývá různé buněčné sloučeniny a monocyty odvozené buňky Nurse-like (NLC) připomínají imunosupresivní profil makrofágů typu M2 a ukázalo se, že jsou důležitou složkou schopnou interagovat s buňkami CLL a poskytují zlepšení Nedávno bylo zjištěno, že rakovinou exprimovaný CD47 se účastní imunitního úniku nádoru prostřednictvím interakce se signálním regulačním proteinem-a (SIRP-a) exprimovaným TAM, který je schopen uhasit fagocytózu. Zajímavé je, že blokáda signálu „Nejezte mě“ (DEMs) s anti-CD47 monoklonální protilátkou (mAb) prokázala slibnou aktivitu u předléčeného NHL prostřednictvím zvýšení fagocytózy pomocí TAM. Bylo také prokázáno, že CD24 se podílí na DEM u solidní rakoviny. Ve skutečnosti CD24 exprimovaný v nádoru podporuje imunitní únik prostřednictvím své interakce s inhibičním receptorem Ig-like lektinem vázajícím kyselinu sialovou10 (Siglec-10), exprimovaným TAM s imunosupresivním fenotypem (M2-like). V preklinické model CD24+ solidních nádorů (karcinom vaječníků a prsu) blokáda interakce CD24-Siglec-10 s anti-CD24 mAb prokázala zlepšení fagocytózy asociované s TAM in vitro a snížení růstu nádoru závislé na TAM a zvýšení přežití in vivo. stojí za zmínku, že CD24 může být exprimován v některých fázích diferenciace B-buněk a jak MCL, tak CLL pocházejí z B-buněčného prekurzoru s upregulovaným CD24. V tomto nastavení může CD24 hrát kritickou roli v antifagocytárním signálu, protože MCL a CLL představují podskupinu B-buněčných malignit se značně nepřátelským TME s TAM podobným M2, schopným ohrozit protirakovinnou imunitu. Možnost posílit vrozenou protirakovinnou imunitu prostřednictvím této blokády DEM by proto mohla poskytnout nové terapeutické možnosti předchozím silně předléčeným pacientům s relabující/refrakterní MCL a CLL.

Přehled studie

Postavení

Postavení

Označuje aktuální stav náboru nebo stav rozšířeného přístupu.
Nábor

Podmínky

Podmínky

Nemoc, porucha, syndrom, nemoc nebo zranění, které je studováno. Na webu ClinicalTrials.gov mohou podmínky zahrnovat i další problémy související se zdravím, jako je délka života, kvalita života a zdravotní rizika.

Detailní popis

MCL je agresivní B-NHL s tristní prognózou s vysokou pravděpodobností relapsu po konvenčním imunochemoterapeutickém režimu. CLL je naopak nevyléčitelná chronická B-buněčná malignita s vyšší pravděpodobností relapsu po několika liniích konvenční terapie a nezanedbatelným rizikem progrese do agresivního lymfomu. Jsou zapotřebí další přístupy, aby byly poskytnuty platné alternativy pro tato recidivující a rezistentní onemocnění. V těchto dvou nastaveních je známo, že TME se podílí na přežití rakovinných buněk a má negativní dopad na účinnost standardní léčby a adoptivní imunitu T buněk, pro kterou by nová imunoterapeutická činidla mohla být alternativním přístupem v případě špatných prognostických nastavení. V rámci TME se TAM podílejí na zlepšení přežití nádorového růstu u MCL a CLL a také na tlumení imunoterapie. Anti-CD47 mAb se ukázaly jako konzistentní DEM, které, jakmile jsou zablokovány, jsou schopné zlepšit fagocytózu a clearance nádorových buněk u rakoviny krve. CD24 byl nedávno validován jako další DEM v preklinické analýze u solidní rakoviny. Protože CD24 je exprimován během časné fáze diferenciace B-buněk, MCL a CLL by mohly využít blokádu tohoto signálu, protože TAM a NCL jsou přísně propojeny se svými odpovídajícími nádorovými buňkami, což zajišťuje proliferaci nádorových buněk a imunitní únik.

Pro splnění účelů tohoto projektu bude rutinně prováděn odběr zbylých vzorků pocházejících od pacienta v době diagnózy a v době relapsu onemocnění, v tomto druhém případě s cílem zkontrolovat jakýkoli povrch CD24, CD47 a CD20 modifikace exprese na B-buněčných blastech (např. selekce klonů s upregulací CD24/CD47 po konvenčním režimu), exprese SIRP-α a Siglec-10 na systému monocytů/makrofágů odvozených od pacienta (exprimující vyšší hladiny ligandů DEM jako potenciální mechanismus rezistence po konvenční terapii).

Dále budou testy fagocytózy se vzorky získanými v době relapsu porovnány s ekvivalentními experimenty provedenými se vzorky odebranými v době diagnózy, aby se vyhodnotily jakékoli potenciální rozdíly.

Jak bylo popsáno výše, analýza fagocytózy bude založena na procesu společné kultivace, který zahrnuje použití protilátky anti-CD24 (samotné nebo v kombinaci s jinými protilátkami popsanými v sekundárním cíli) inkubující se s makrofágy (od zdravého dárce nebo od pacienta) a pacientské nádorové buňky (MCL nebo CLL), které jsou značeny fluorescenční látkou (tj. CFSE). Bude provedeno barvení makrofágů (protilátkou anti-CD11b-PE) a následná analýza průtokovou cytometrií: poměr mezi dvojitě obarvenými makrofágy (CD11b-PE+/CFSE+) a jednoduše obarvenými makrofágy (CD11b-PE+) poskytne entitu fagocytózy, která budou porovnány s negativní kontrolou a dalšími experimentálními podmínkami (kombinace protilátek popsané dále v sekundárních koncových bodech). Dvojité barvení makrofágů poskytuje nepřímé výsledky fagocytózy (pokud makrofág fagocytuje buňky CFSE+, získá také toto barvení navíc k anti-CD11b-PE protilátce).

Nakonec budou makrofágy odvozené od dárce izolovány z PBMC získaných ze zbylé periferní krve, která zůstala v okruhu používaném pro tromboferézu zdravých dárců. Ve skutečnosti se v rezervoáru tohoto okruhu nachází zbytková krev (téměř 15 ml), která se po zákroku běžně vyhazuje do odpadu. Dárci podepíší informovaný souhlas s použitím zbytkového materiálu pro výzkumné účely a zejména pro tento projekt.

Typ studie

Typ studie

Popisuje povahu klinické studie. Typy studií zahrnují intervenční studie (také nazývané klinické studie), observační studie (včetně registrů pacientů) a rozšířený přístup.
Pozorovací

Zápis (Odhadovaný)

Zápis

Počet účastníků klinické studie. „Očekávaný“ zápis je cílový počet účastníků, které výzkumníci pro studii potřebují.
30

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní kontakt

Jméno a kontaktní údaje osoby, která může odpovědět na otázky týkající se registrace do klinické studie. Každé místo, kde se studie provádí, může mít také konkrétní kontakt, který může lépe odpovědět na tyto otázky.

Studijní místa

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Kritéria způsobilosti

Klíčové požadavky, které musí lidé, kteří se chtějí zúčastnit klinické studie, splňovat nebo vlastnosti, které musí mít. Kritéria způsobilosti se skládají jak z kritérií pro zařazení (která jsou vyžadována pro účast osoby ve studii), tak z kritérií vyloučení (která brání osobě v účasti). Typy kritérií způsobilosti zahrnují, zda studie přijímá zdravé dobrovolníky, má požadavky na věk nebo věkovou skupinu nebo je omezena pohlavím.

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Metoda odběru vzorků

Ukázka pravděpodobnosti

Studijní populace

Toto jediné centrum zaregistruje přibližně 30 pacientů trpících MCL (n=10) a CLL (n=20), kteří budou odesláni na oddělení hematologie nemocnice San Gerardo, Monza, Itálie.

Popis

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení pacienta:

  • Podepsaný a datovaný informovaný souhlas schválený ES
  • Diagnóza lymfomu z plášťových buněk (MCL) nebo B-buněčné chronické lymfocytární leukémie (CLL) definovaná podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO).
  • Žena nebo muž, 18 let nebo starší.
  • Stav výkonu ECOG 0-3.
  • Ochota a schopnost dodržovat běžnou klinickou praxi a studijní postupy.

Kritéria pro zařazení dárců:

  • Podepsaný a datovaný informovaný souhlas schválený ES.
  • Zdraví dobrovolníci souhlasili, že podstoupí tromboferézu.
  • Žena nebo muž, 18 let nebo starší.
  • Ochota a schopnost dodržovat klinickou praxi a studijní postupy transfuzního lékařství.

Kritéria vyloučení

Kritéria vyloučení pacientů:

  • Jiná hematologická onemocnění definovaná podle kritérií WHO odlišná od MCL a CLL.
  • Předchozí léčebné režimy, které zahrnovaly alogenní transplantaci kmenových buněk (ASCT).

Kritéria vyloučení dárců:

-Zdraví dobrovolníci souhlasili s prováděním jakéhokoli druhu dárcovství s výjimkou krevních destiček.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Primární výstupní opatření

V protokolu klinické studie je plánovaná výsledná míra, která je nejdůležitější pro hodnocení účinku intervence/léčby. Většina klinických studií má jedno primární měřítko výsledku, ale některé mají více než jedno.
Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Primární endopoint
Časové okno: 36 měsíců
Rychlost fagocytózy lidských makrofágů podobných M2 společně kultivovaných s MCL a CLL blastovými buňkami ošetřenými anti-CD24 mAb.
36 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Sekundární výstupní opatření

V protokolu klinické studie jde o plánované měřítko výsledku, které není tak důležité jako primární měřítko výsledku pro hodnocení účinku intervence, ale je stále zajímavé. Většina klinických studií má více než jedno sekundární měřítko výsledku.
Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Sekundární endobody
Časové okno: 36 měsíců
  • Míra fagocytózy u systému monocytů odvozených od pacienta a autologních MCL/CLL blastů s anti-CD24 mAb.
  • Míra fagocytózy s různými kombinacemi mAb a statistické srovnání (anti-CD24, anti-CD47, anti-CD20, anti-CD24+anti-CD47, anti-CD47+anti-CD20, anti-CD24+anti-CD20, anti-CD47 +anti-CD24+anti-CD20 mAb) pro lidské makrofágy odvozené od dárce a pacienta společně kultivované s lidskými blastovými buňkami MCL a CLL získanými od pacientů.
36 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Sponzor

Organizace nebo osoba, která iniciuje studii a která má autoritu a kontrolu nad studií.
University of Milano Bicocca

Vyšetřovatelé

Vyšetřovatelé

Výzkumník zapojený do klinické studie. Související pojmy zahrnují hlavní řešitel, dílčí řešitel, vedoucí studie, vedoucí studie a hlavní řešitel studie.
  • Vrchní vyšetřovatel: Andrea Aroldi, Ospedale San Gerardo - Asst Monza

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

Začátek studia

Skutečné datum, kdy byl první účastník zařazen do klinické studie. „Očekávané“ datum zahájení studie je datum, o kterém si vědci myslí, že bude datem zahájení studie.
8. září 2022

Primární dokončení (Odhadovaný)

Primární dokončení

Datum, kdy byl poslední účastník klinické studie vyšetřen nebo obdržel intervenci ke sběru konečných dat pro primární měření výsledku. Zda byla klinická studie ukončena podle protokolu nebo byla ukončena, toto datum neovlivňuje. U klinických studií s více než jedním primárním výstupním měřením s různými daty dokončení se tento termín vztahuje k datu, kdy je dokončen sběr dat pro všechna primární výsledná měření. „Očekávané“ datum primárního dokončení je datum, o kterém si vědci myslí, že bude primárním datem dokončení studie.
1. září 2023

Dokončení studie (Odhadovaný)

Dokončení studie

Datum, kdy byl poslední účastník klinické studie vyšetřen nebo dostal intervenci/léčbu za účelem shromáždění konečných dat pro měření primárního výsledku, sekundárního měření výsledku a nežádoucí příhody (tj. poslední návštěva posledního účastníka). „Očekávané“ datum dokončení studie je datum, o kterém si vědci myslí, že bude datem dokončení studie.
1. prosince 2024

Termíny zápisu do studia

První předloženo

První předloženo

Datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející poprvé předložil záznam studie na ClinicalTrials.gov. Mezi prvním odeslaným datem a dostupností záznamu na ClinicalTrials.gov (první zveřejněné datum) je obvykle několik dní.
24. května 2023

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

Datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející poprvé předloží záznam studie, který je v souladu s kritérii kontroly kvality (QC) Národní lékařské knihovny (NLM). Sponzor nebo zkoušející může potřebovat revidovat a předložit záznam studie jednou nebo vícekrát, než budou splněna kritéria kontroly kontroly kvality NLM. Je odpovědností sponzora nebo zkoušejícího zajistit, aby byl záznam studie v souladu s kritérii kontroly kontroly kvality NLM.
24. května 2023

První zveřejněno (Aktuální)

První zveřejněno

Datum, kdy byl záznam studie poprvé k dispozici na webu ClinicalTrials.gov poté, co byla dokončena kontrola kontroly kvality (QC) National Library of Medicine (NLM). Mezi datem, kdy zadavatel studie nebo zkoušející předložil záznam studie, a prvním zveřejněným datem je typicky několik dní zpoždění.
5. června 2023

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

Poslední zveřejněná aktualizace

Nejnovější datum, kdy byly změny záznamu studie zpřístupněny na ClinicalTrials.gov. Mezi okamžikem, kdy byly změny odeslány na ClinicalTrials.gov sponzorem nebo zkoušejícím studie (datum poslední předložení aktualizace), a datem zveřejnění poslední aktualizace může nastat zpoždění.
5. června 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

Nejnovější datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející předložil změny záznamu studie, které jsou v souladu s kritérii kontroly kvality (QC) National Library of Medicine (NLM). Je odpovědností sponzora nebo zkoušejícího zajistit, aby byl záznam studie v souladu s kritérii kontroly kontroly kvality NLM.
24. května 2023

Naposledy ověřeno

Naposledy ověřeno

Nejnovější datum, kdy zadavatel studie nebo zkoušející potvrdil informace o klinické studii na webu ClinicalTrials.gov jako přesné a aktuální. Pokud jde o studii s náborovým statusem náboru; ještě nenabírá nábor; nebo aktivní, nebyl nábor potvrzen během posledních 2 let, status náboru studie je uveden jako neznámý.
1. května 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

Další identifikační čísla studie

Identifikátory nebo ID čísla jiná než číslo NCT, které klinické studii přiděluje zadavatel studie, financující subjekty nebo jiní. Tato čísla mohou zahrnovat jedinečné identifikátory z jiných registrů studií a čísla grantů National Institutes of Health.
  • CD24.DEM

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Nastavení souborů cookie

Používáme cookies, abychom zajistili, že vám poskytneme nejlepší zážitek z našich webových stránek. Pro více informací si pečlivě přečtěte naše Zásady ochrany osobních údajů a cookies. ...>>>Svou preference můžete kdykoli změnit nebo svůj souhlas odvolat odstraněním cookies z vašeho webu nebo počítače, jak je popsáno v zásadách. Přijměte to a vyberte své předvolby zaškrtnutím příslušných polí v části „Správa nastavení“ níže. Než budete pokračovat v používání jakékoli části tohoto webu, pozorně si prosím přečtěte naše Podmínky služby.
«Spravovat nastavení