Účinnost a bezpečnost HL-085 v kombinaci s vemurafenibem u pacientů s BRAF V600E s nemalobuněčným karcinomem plic: klinická studie fáze II

Kritéria pro zařazení:

• Kritéria pro zařazení:

  1. muž nebo žena ve věku 18-75 let (včetně) v době podpisu informovaného souhlasu;
  2. Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým stadiem IIIb, IIIc nebo IV NSCLC (podle stagingového systému AJCC Eighth Edition TNM pro karcinom plic), kteří jsou potvrzeni histopatologií/cytologií a nemohou být chirurgicky resekováni, mohou být zařazeni do skupiny bez nebo po systémová léčba;
  3. Na začátku mohou být poskytnuty zprávy o genetickém testování mutace BRAF V600E;
  4. Časový interval mezi ukončením poslední protinádorové terapie a prvním podáním studovaného léčiva splňuje následující požadavky: ≥4 týdny pro cytotoxická léčiva a buněčnou imunoterapii; PD-1/PD-L1/CTLA-4≥6 týdnů; Léky cílené na malé molekuly ≥ 2 týdny nebo 5 poločasů léčiv (podle toho, co je delší); Mitomycin/nitrosomočovina ≥6 týdnů; Doba ukončení radioterapie ≥ 4 týdny (paliativní lokální radioterapie pro úlevu od bolesti ≥ 2 týdny), vyléčení nežádoucích účinků souvisejících s radioterapií;
  5. skóre ECOG PS 0-1;
  6. Očekávané přežití > 3 měsíce;
  7. Alespoň jedna měřitelná léze v souladu s definicí RECIST v1.1 na začátku studie (pokud je jako cílová léze vybrána léze v místě předchozí radioterapie, má tato léze zjevné známky progrese);

  8. Úroveň funkce orgánů a související laboratorní ukazatele musí splňovat následující požadavky:

     • Absolutní hodnota počtu neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l; počet krevních destiček ≥ 100×109/l; Hemoglobin ≥ 90 g/l;
     • Biochemie krve: celkový bilirubin v séru ≤1,5násobek horní hranice normální hodnoty (ULN); U pacientů s Gilbertovým syndromem TBIL≤3×ULN; AST/ALT≤3 ULN (Povolit AST/ALT≤5 ULN, když se objeví jaterní metastázy); Sérový kreatinin ≤1,5 ​​ULN; albumin >30 g/l;
     • Koagulace: protrombinový čas (PT) ≤ 1,5x ULN nebo aktivovaný parciální trombinový čas (APTT) ≤ 1,5x ULN;
     • Kreatinfosfokináza (CPK) a (hypersenzitivní) troponin (cTnI/T) jsou v normálním rozmezí;
  9. Výsledky těhotenského testu v séru fertilních žen musí být negativní do 7 dnů před první dávkou a ženy jsou ochotny používat adekvátní antikoncepci během studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Muži musí souhlasit s používáním antikoncepce (nelékové nebo nástrojové antikoncepce) po dobu alespoň 6 měsíců od začátku studie do poslední dávky;
  10. Subjekty se dobrovolně zúčastnily studie a podepsaly informovaný souhlas. Subjekty měly dobrou compliance a mohly spolupracovat s následnými.

Kritéria vyloučení:

• Kritéria vyloučení:

  1. Pacienti, o kterých je známo, že mají alergickou reakci na jakýkoli inhibitor BRAF a/nebo MEK a jejich pomocné látky nebo mají alergickou predispozici;
  2. Pacienti s mutací EGFR, fúzí ALK a dalšími pozitivními hnacími geny;

  3. Předchozí anamnéza protinádorové a chirurgické léčby odpovídá některému z následujících:

     • být v léčebné fázi jiné klinické studie během 4 týdnů před počáteční dávkou (s výjimkou pacientů účastnících se sledování celkového přežití);
     • podstoupil rozsáhlou operaci nebo se plně nezotavil z předchozích invazivních postupů během 4 týdnů před počáteční dávkou (kromě výchozí biopsie nádoru);
     • Předchozí použití inhibitorů MEK, včetně, aniž by byl výčet omezující, trametinibu, smeitinibu, caubitinibu, pimetinibu a/nebo inhibitorů BRAF, včetně, aniž by byl výčet omezující, vermofinibu, dalafenibu a Conefenibu;
  4. Symptomatické nebo neléčené metastázy v mozku, mozkové pleny nebo komprese míchy (nestabilita zobrazení, symptomatická léze, potřeba hormonální nebo dehydratační léčby); Mohli být zařazeni jedinci s asymptomatickými a stabilními metastázami v mozku (mozkové léze ≥ 4 týdny stabilní bez progrese);
  5. Pleurální výpotek, perikardiální výpotek a abdominální výpotek, které po klinické intervenci stále nelze kontrolovat;
  6. Pacienti s jinými zhoubnými nádory, než je typ nádoru studovaného během 3 let před prvním podáním, s výjimkou lokálních nádorů, které byly zjevně vyléčeny nebo u nichž se onemocnění nevyskytovalo po dobu alespoň 3 let, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře rakovina prostaty in situ, rakovina děložního čípku in situ nebo duktální karcinom prsu in situ;
  7. Pacienti, kteří dříve podstoupili alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci orgánů;
  8. Předchozí nebo aktuální onemocnění sítnice, jako je retinální venózní obstrukce (RVO), retinální arteriální obstrukce (RAO), retinální vaskulitida, diabetická retinopatie, hypertenzní retinopatie, retinální teleangiektázie (Costsova choroba), odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED) atd.;
  9. Pacienti s prodělaným nebo současným intersticiálním plicním onemocněním, včetně klinicky významné radiační pneumonie (tj. ovlivňující činnosti každodenního života nebo vyžadující zásah);
  10. Minulá nebo současná neuromuskulární onemocnění spojená se zvýšenou CPK (např. zánětlivá myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie, syndrom rhabdomyolýzy);
  11. Příznaky krvácení ≥ 3. stupně, jak je definováno v NCI CTCAE v5.0, se objevily během 4 týdnů před počátečním podáním;

  12. Subjekty s poruchou srdeční funkce nebo klinicky významnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními chorobami, včetně některého z následujících:

      • Akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo akutní mozkový infarkt
      • Implantace stentu během koronární angioplastiky nebo během 6 měsíců před prvním podáním
      • Klinicky významné nestabilní arytmie (fibrilace síní atd.)
      • městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyššího, jak je definováno standardy New York Heart Society (NYHA); Poznámka: Jedinci s abnormální morfologií srdeční chlopně 1. stupně zaznamenanou pomocí ECHO (≥ 2. stupeň) byli přijati, ale jedinci se středním ztluštěním chlopně byli vyloučeni;
      • QT interval (QTcF) ≥ 480 ms, opravený pomocí Fridericia vzorce;
      • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 55 %;
      • Implantovatelné defibrilátory;
      • Refrakterní hypertenze (alespoň 3 po sobě jdoucí měsíce užívání alespoň 3 antihypertenziv, stále není možné kontrolovat krevní tlak v normálním rozmezí);
  13. Neschopnost spolknout tobolky nebo refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpce, mimotělní zkrat žluči nebo jakákoli významná resekce tenkého střeva, která by mohla zabránit plné absorpci studovaného léku; Chronická atrofická gastritida a gastroduodenální vřed s rizikem krvácení;
  14. Pozitivní protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV), pozitivní protilátky proti syfilis (Anti-TP), pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a HCV-RNA pozitivní, povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) pozitivní a HBV-DNA pozitivní (HBsAg pozitivní vyžaduje další testování HBV DNA, HBV DNA≥200 IU/ml nebo ≥103 počet kopií/ml);
  15. Silné induktory ovlivňující izoenzymy cytochromu P450 (CYP) (CYP2C9, CYP3A4), které jsou zakázány protokolem, silné inhibitory nebo léky s úzkým terapeutickým oknem prostřednictvím metabolismu CYP1A2, by měly být nadále používány do 7 dnů před prvním podáním nebo během období studie ;
  16. S předchozí protinádorovou terapií před počátečním podáním byla spojena nezmírněná toxicita > 1. stupně. Alopecie, kožní pigmentace, neurotoxicita 2. stupně v důsledku předchozí léčby platinou, asymptomatická hypotyreóza způsobená inhibitory imunitního kontrolního bodu vyžadující hormonální substituční terapii a medikovaná hyperglykémie byly vyloučeny;
  17. Přítomnost jakéhokoli vážného a/nebo nestabilního již existujícího stavu, duševní choroby nebo jiného stavu, který může narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů. Včetně, ale bez omezení, těžkého diabetu (glykémie nalačno ≥13,9 mmol/l), aktivních infekcí (jako je aktivní tuberkulóza), aktivního krvácení nebo jiných závažných onemocnění vyžadujících systematickou léčbu;
  18. kojící ženy;
  19. Výzkumník zjistil, že subjekty měly závažné nebo nekontrolované systémové onemocnění, které by je učinilo nezpůsobilými k účasti ve studii nebo by ovlivnilo dodržování protokolu nebo významně narušilo správné hodnocení bezpečnosti, toxicity nebo účinnosti studovaného léku.