Účinek PXS-4728A na aktivaci mikroglie u účastníků s izolovanou poruchou rychlého očního chování ve spánku

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas v souladu s GCP, International Council for Harmonization (ICH) a místními předpisy.
2. Muž nebo žena ve věku 50 až 80 let (včetně) k datu základní návštěvy.
3. Klinická diagnóza iRBD podle kritérií Mezinárodní klasifikace poruch spánku (ICSD)-3.
4. Objektivní důkaz 1 nebo více rysů parkinsonismu, zhoršeného čichu a/nebo zhoršeného rozlišování barevného vidění, které byly podle názoru zkoušejícího spojeny se zvýšeným rizikem přechodu k synukleinopatii.
5. Screening PET sken demonstruje robustní signál PK11195 ve striato-kortikální oblasti zájmu podle názoru výzkumníka.
6. Jaterní funkční testy (LFT): alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × horní hranice normy (ULN); celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN; sérový albumin ≥ 2,8 g/dl.

7. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít při screeningu negativní sérový těhotenský test (lidský choriový gonadotropin [hCG]). WOCBP, kteří mají heterosexuální styk, a muži, jejichž sexuálními partnery jsou WOCBP, musí souhlasit s používáním vysoce účinné dvoubariérové ​​antikoncepce během studie a po dobu 90 dnů po konečné dávce. Antikoncepce s dvojitou bariérou je definována jako kondom a 1 další forma následujícího:

   1. Antikoncepční pilulka
   2. Depotní nebo injekční antikoncepce
   3. Nitroděložní tělísko (IUD)
   4. Antikoncepční kožní implantát (např. Implanon NXT®)
   5. Hormonální vaginální kroužek (např. NuvaRing®)
   6. Zdokumentovaný důkaz chirurgické sterilizace nejméně 6 měsíců před screeningovou návštěvou (tj. bilaterální tubární ligace, ooforektomie, salpingektomie nebo totální hysterektomie u žen nebo vazektomie u mužů).

   Musí být ochotni zůstat na své současné formě antikoncepce po dobu trvání studie.

   Poznámka: Pro účastnice s partnery stejného pohlaví nebo pro osoby, které se jinak zdržují heterosexuálního styku, může být za přijatelnou formu antikoncepce považována úplná abstinence (definovaná jako abstinence od penilně-vaginálního pohlavního styku), pokud se jedná o preferovaný a obvyklý způsob života účastníků. .

8. Ženy, které nejsou ve fertilním věku, musí být po menopauze ≥ 12 měsíců. Postmenopauzální stav bude potvrzen testováním hladin folikuly stimulujícího hormonu (FSH) ≥ 40 IU/l při screeningu účastnic s amenoreou. Ochota a schopnost mít typy diagnostických postupů vyžadovaných protokolem, jako je neurozobrazování, flebotomie a další testování.
9. Ochota a schopnost užívat perorální lékovou terapii podle protokolu studie.
10. Ochota a schopnost provádět radiologická vyšetření (PET, MRI) a využívat aplikace / zařízení pro chytré telefony k dokončení hodnocení.

Kritéria vyloučení:

1. Splňuje diagnostická kritéria pro degenerativní neurologické poruchy, jako je Parkinsonova choroba, mnohočetná systémová atrofie, demence s Lewyho tělísky atd.
2. Screening PET sken neprokazuje robustní signál PK11195 ve striatokortikální oblasti zájmu podle názoru výzkumníka.
3. RBD spojené s narkolepsií.
4. Demence (mírná kognitivní porucha povolena).
5. Nestabilní léky (stabilní užívání [minimálně 4 týdny] povolené k léčbě afektivních symptomů [poruchy nálady] a uzákonění snů [např. melatonin, klonazepam atd.]).
6. Neléčená nebo nekontrolovaná těžká obstrukční spánková apnoe (OSA).
7. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
8. Index tělesné hmotnosti (BMI) > 35,0 kg/m2.
9. Jakákoli známá přecitlivělost na IP, radioligand nebo jejich složky.
10. Závažná neurologická porucha, jako je nekontrolovaná epilepsie nebo mrtvice.
11. Anamnéza psychotických příznaků vyžadujících antipsychotickou léčbu nebo expozici typickým nebo atypickým antipsychotikům nebo jiným látkám blokujícím dopamin během 6 měsíců před screeningem.
12. Anamnéza pokusů o sebevraždu během předchozích 6 měsíců.
13. Gastrointestinální stavy, které mohou ovlivnit absorpci IP (např. ulcerózní kolitida, žaludeční bypass).
14. Anamnéza významných zdravotních příhod během 6 měsíců před screeningovou návštěvou, podle uvážení PI. To zahrnuje, ale není omezeno na cerebrovaskulární příhodu nebo infarkt myokardu.
15. Jakákoli významná nekontrolovaná srdeční arytmie, včetně, aniž by byl výčet omezující, atrioventrikulární (AV) blokády druhého a třetího stupně.
16. Trauma hlavy v anamnéze se ztrátou vědomí na více než 5 minut během posledních 6 měsíců.
17. Užívání léků historicky spojených s poškozením jater, steatózou jater nebo steatohepatitidou během 4 týdnů před screeningem.
18. Anamnéza jaterní cirhózy (fibróza stadium 4) nebo jaterní dekompenzace (např. ascites, jaterní encefalopatie, krvácení z varixů atd.) nebo anamnéza jiných forem chronického onemocnění jater (například hepatitida B, hepatitida C, autoimunitní onemocnění jater, primární biliární skleróza, primární sklerotizující cholangitida, Wilsonova choroba, hemochromatóza, deficit A1At, transplantace jater v anamnéze).
19. Aktivní známé chronické nebo relevantní akutní infekce, jako je HIV (virus lidské imunodeficience), virová hepatitida nebo tuberkulóza. Účastníci s pozitivním výsledkem testu se mohou studie zúčastnit podle uvážení zkoušejícího, pokud další diagnostická analýza (podle místní praxe/pokynů) přesvědčivě prokáže, že účastník nemá žádné známky aktivní infekce.
20. Solidní jaterní léze jiné než hemangiomy.
21. Podezření nebo diagnóza nebo historie hepatocelulárního karcinomu (HCC).
22. Trvalá hypertenze vleže na zádech ≥ 180 mmHg systolický nebo 110 mmHg diastolický. Trvalá je definována jako průměr ze 3 pozorování, každé s odstupem alespoň 10 minut, přičemž účastník byl před každým měřením vleže na zádech a v klidu alespoň 5 minut.
23. Anamnéza symptomatické ortostatické hypotenze (OH), která narušuje každodenní úroveň fungování účastníka. OH je definován jako pokles o ≥ 20 mmHg systolického nebo ≥ 10 mmHg diastolického tlaku při změně z polohy vleže na zádech do polohy vleže poté, co byl alespoň 5 minut v poloze na zádech.
24. Současná nestabilní angina pectoris.
25. Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída 3 nebo 4).
26. Srdeční frekvence ≤ 50 tepů za minutu (bpm) při 3 testech s odstupem 10 minut.
27. Abnormální výsledky 12svodového EKG, které podle názoru zkoušejícího zabrání účasti ve studii.
28. Nekontrolovaný diabetes definovaný jako HbA1c ≥ 9,5 % během 3 měsíců před nebo při screeningu.
29. Předchozí diagnóza rakoviny a důkazy o pokračující malignitě během posledních 3 let (s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo in situ rakoviny prostaty s normálními prostatickými specifickými antigeny po resekci).
30. Jakýkoli větší chirurgický zákrok během 30 dnů před screeningovou návštěvou. Menší chirurgický zákrok je na uvážení zkoušejícího.
31. Těžká porucha funkce ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min.
32. Aktivní porucha užívání alkoholu nebo návykových látek během posledních 12 měsíců podle uvážení zkoušejícího.
33. Deprese střední závažnosti nebo vyšší v dotazníku o zdraví pacienta (PHQ-9) ≥ 10 při screeningu.
34. Účastníci s klinicky významnými abnormalitami (jak určil zkoušející) v klinických laboratorních testech při screeningu, jak bylo hodnoceno klinickou laboratoří specifickou pro studii. Je-li to považováno za nutné, lze provést jeden opakovaný test.
35. Účast na jakékoli zkoušce zařízení (včetně, ale bez omezení na transkraniální magnetickou stimulaci [TMS], blízké infračervené záření [NIR] a terapie červeným světlem [λ = 600–1070 nm]), hodnocený léčivý přípravek, doplněk, chirurgický zákrok léčba, kognitivní/behaviorální terapie, fyzioterapie nebo studie aktivního cvičení během 30 dnů před screeningem.
36. Jakýkoli důvod, který by bránil možnosti bezpečně provádět radiologická skenování (PET, MRI), jako jsou kovové implantáty, klaustrofobie, neschopnost klidně ležet ve skeneru po dobu skenování atd.
37. Chronické zánětlivé nebo autoimunitní onemocnění.
38. Příjem jakékoli živé vakcíny do 4 týdnů nebo jakékoli vakcíny do 2 týdnů před screeningem.
39. Pravidelné užívání protizánětlivých/imunomodulačních léků včetně prednisolonu nebo jiných perorálních steroidů (do 3 měsíců od screeningu), nesteroidních protizánětlivých léků včetně vysoké dávky aspirinu (> 75 mg), diklofenaku a meloxikamu (do 2 týdnů od screeningu) a imunosupresivní léky včetně mykofenolátu, methotrexátu, rituximabu, cyklofosfamidu a alemtuzumabu (do 6 měsíců od screeningu).