První zkouška pTTL u lidí u pokročilého kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas.
2. Dospělý (věk ≥18 let).
3. Histologické nebo cytologické potvrzení CRC.
4. Ověřené metastatické onemocnění (klasifikace stádia IV) a absolvovali všechny možné standardní léčebné terapie NEBO další standardní léčebné terapie nejsou v současné době považovány za v nejlepším zájmu pacienta, NEBO toxicita z předchozí terapie omezuje výběr vhodné standardní léčebné terapie NEBO plánovaná pauza v paliativní standardní terapii podle posouzení zkoušejícího.
5. Měřitelné onemocnění podle RECIST1.1.
6. Minimální délka života 6 měsíců při primárním zařazení a 3 měsíce při podávání pTTL.
7. Minimální očekávaná délka života 3 měsíce od doby, kdy se odhaduje dostupnost individuálního pTTL DP (podle klinického hodnocení zkoušejících). 7. Stav výkonu ECOG 0 až 1

8. Přiměřená hematopoetická, jaterní a renální funkce definovaná jako:

   1. hemoglobin ≥ 95 g/l (krevní transfuze nejméně 21 dní před screeningem),
   2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l
   3. Celkový bilirubin < 1,5 x ULN (neplatí pro pacienty s Gilbertsovým syndromem)
   4. AST a ALT ≤ 1,5 x ULN (nebo ≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz)
   5. Sérový kreatinin ≤ ULN (pokud je sérový kreatinin mezi 1 a 1,5 x ULN, pacienti mohou být způsobilí za předpokladu, že vypočtená GFR je alespoň 35 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy metody).
   6. Albumin ≥24 g/l

9. Pacientky ve fertilním věku nebo jejich partneři ve fertilním věku musí být ochotni přijmout vhodná preventivní opatření, aby se vyhnuli otěhotnění nebo zplodit dítě po dobu trvání části I a části II, a během léčby a po dobu 6 měsíců používat schválenou vysoce účinnou metodu antikoncepce. po obdržení pTTL.

   Mezi schválené metody antikoncepce patří:

   • Kombinovaná (obsahující estrogen a progesteron) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: perorální, intravaginální, transdermální
   • Hormonální antikoncepce obsahující pouze progesteron spojená s inhibicí ovulace: perorální, injekční, implantovatelná
   • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS)• Bilaterální tubární okluze
   • Partner po vasektomii
   • Skutečná sexuální abstinence, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní ovulace, symptotermální, postovulační metody) není přijatelná
10. Schopný podstoupit chirurgický zákrok nebo biopsii k získání nádorové tkáně pro hodnocení neoantigenu a získat RLN jako výchozí materiál pro výrobu pTTL
11. Oblast, ze které budou získány RLN, nesmí být vystavena radioterapii.

Kritéria vyloučení:

1. Méně než 4 měsíce při primárním zařazení a 6 měsíců při podávání pTTL od klinicky významné kardiovaskulární příhody, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, angioplastika, bypass, mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA). Fibrilace síní, pokud je léčena a dobře kontrolována, není považována za překážku pro zařazení, i když byla diagnostikována před méně než 6 měsíci.
2. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV.
3. Významně snížená funkce plic s klinickými důsledky. Pokud je takové podezření, měla by být provedena spirometrie. Spirometrie by měla být také zvážena u pacientů, kteří byli hospitalizováni kvůli infekci Covid-19 během posledních 6 měsíců, a u pacientů s jakýmkoli jiným postižením plic, které hlavní zkoušející považují za významné, po diskusi s lékařským zástupcem sponzora, jako je pneumonitida související s léčbou nebo závažná plicní infekce. Výsledky spirometrie nižší než 65 % očekávané hodnoty, pokud jde o objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) a/nebo difuzní kapacitu (difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý, DLCO, korigovaná na hodnotu hemoglobinu, DLCOco) se považují za kritérium pro vyloučení.
4. Jakýkoli závažný akutní nebo chronický zdravotní stav, který vystavuje pacienta zvýšenému riziku nebo narušuje interpretaci výsledků studie (jak posoudí hlavní zkoušející po dohodě s lékařským zástupcem sponzora).
5. Poruchy imunodeficience, které mohou představovat riziko pro pacienty léčené pTTL a/nebo ovlivnit výsledek léčby pTTL, jak posoudí zkoušející na místě léčby a/nebo zkoušející na místě náboru a sledování Poruchy imunity jsou zde definovány včetně vrozených a získaných poruch snižujících imunitu, ale s vyloučením viru lidské imunodeficience (HIV), který je diskutován níže. Příklady zahrnují běžnou variabilní imunodeficienci a stav po transplantaci pevného orgánu nebo kmenových buněk. Imunodeficience způsobená rakovinovou poruchou, která má být léčena v rámci studie, nebo takové léčby rakoviny, které již byly podávány, jsou považovány za samostatnou jednotku. To, pokud je závažné, může mít vliv na produkci pTTL a potenciálně také na výsledek léčby a před zařazením musí být pečlivě posouzeno, pokud jde o pacienty a rizika produkce pTTL.
6. Autoimunitní poruchy, které mohou představovat riziko pro pacienty léčené pTTL a/nebo ovlivnit výsledek léčby pTTL, jak posoudí zkoušející v místě léčby a/nebo zkoušející v místě náboru a sledování.

7. Leptomeningeální metastázy (pacient s dříve léčenými mozkovými metastázami je způsobilý, pokud minimálně 8 týdnů před zařazením není důkaz progrese onemocnění

   • v těchto případech je během screeningového období vyžadováno CNS MRI. Tito pacienti nesmějí mít příznaky z jejich mozkových metastáz nebo jejich léčby a nesmějí užívat steroidní léky k léčbě příznaků CNS).
8. Pacientům není dovoleno užívat průběžné systémové imunosupresivní souběžné léky. Systémová imunosupresivní léčba by měla být dokončena 2 týdny před operací a/nebo 2 týdny před podáním dávky. Steroidní léky jsou povoleny, pokud se používají jako substituce nebo jsou podávány lokálně nebo jako inhalační steroidy pro astma.
9. Předchozí imunitně podmíněná toxicita 3. nebo vyššího stupně z modulace kontrolního bodu nebo jiné imunoterapie (pokud toxicita nevymizela a pacient znovu nezahájil léčbu bez recidivy toxicity, v takové situaci lze pacienta zvážit).
10. Akutní nebo chronická infekce hepatitidou B nebo C nebo syfilis.
11. HIV infekce.
12. Těhotenství nebo kojení.
13. Zkoušející se domnívá, že je nepravděpodobné, že by pacient dodržel zkušební postupy, omezení a požadavky.

14. Pro pacienty, kteří musí podstoupit chirurgický zákrok specifický pro zkoušku, aby získali výchozí materiál:

    1. Méně než 3 identifikovatelné zvětšené lymfatické uzliny na předoperační radiologii dostupné pro chirurgickou excizi.
    2. Předchozí chirurgické odstranění primárního nádoru CRC (vyžadovalo by vysoce rizikovou operaci)
    3. Neschopnost vydržet plánovanou operaci (včetně nezpůsobilosti k celkové anestezii)

    Při rozhodnutí přejít k administraci pTTL:

15. Méně než 4 týdny od ukončení předchozí systémové léčby rakoviny.
16. Méně než 2 týdny od ukončení radioterapie.
17. Méně než 4 týdny po velké operaci a méně než 3 týdny po menší operaci.
18. Účast v jakékoli jiné klinické studii léčby rakoviny a plánovaná léčba nebo léčba jiným hodnoceným lékem během předchozích 4 týdnů.
19. Méně než 4 týdny od podání živých atenuovaných vakcín.