Účinnost tadalafilu (5 mg) pro léčbu příznaků časného střádání a erektilní dysfunkce po endoskopické enukleaci prostaty

I. Úvod

Benigní hyperplazie prostaty (BPH) doprovázená obtěžujícími symptomy dolních močových cest (LUTS) je běžný a progresivní stav, který významně ovlivňuje kvalitu života (QOL) u mužů. LUTS zahrnují střádací, mikční a postmikční symptomy. Příznaky střádání jsou označovány jako zvláště obtěžující a způsobují významnou nemocnost. Několik populačních studií prokázalo silnou souvislost mezi LUTS a erektilní dysfunkcí (ED) u pacientů s BPH. Předpokládá se, že je to nezávislé na věku a souvisejících komorbiditách, jako je kardiovaskulární onemocnění a diabetes mellitus.

Bylo postulováno několik mechanismů pro vysvětlení vztahu mezi LUTS a ED. Za prvé, narušení produkce oxidu dusnatého (NO), zvláště u stavů, jako je hypertenze a metabolický syndrom. Za druhé, zlepšená dráha Rho/ROCK, která vede ke zhoršené relaxaci hladkého svalstva vedoucí k ED a LUTS. Nadměrná exprese Rho/ROCK dráhy byla nalezena u hypertenzních potkanů. Za třetí, nadměrná aktivita sympatiku, zejména nadměrná exprese adrenergních receptorů α1A a α1D, které jsou přítomny hlavně v prostatě a hypertrofovaném svalu detruzoru. Experimentální studie prokázaly, že hypertenzní potkani měli zvýšenou sympatickou inervaci močového měchýře a prostaty, LUTS a ED. Kromě toho došlo ke zlepšení ED po kontrole hypertenze. A konečně, pánevní ischemie, která je důsledkem aterosklerózy, hraje důležitou roli ve vývoji LUTS a ED prostřednictvím indukce fibrózy a snížení hladin NO. V průřezové studii Bergera et al autoři zjistili, že pacienti s BPH a ED měli nižší perfuzi a vyšší odporový index přechodové zóny prostaty ve srovnání s mladými dospělými.

Hlavním cílem léčby BPH je zmírnit LUTS a následně zlepšit kvalitu života. Anatomická endoskopická enukleace prostaty (AEEP) včetně HoLEP a ThuLEP je doporučena směrnicí Evropské urologické asociace jako účinná a pokročilá minimálně invazivní chirurgická léčba BPO nezávislá na velikosti. Jejich dlouhodobá účinnost, trvanlivost a bezpečnost byla prokázána v několika prospektivních a randomizovaných kontrolovaných studiích.

I.1 Často se vyskytující problémy po AEEP, které ovlivňují kvalitu života.

I.1.1 Přetrvávající nebo nové příznaky skladování

Po HoLEP si významná část pacientů stěžuje na přetrvávající nebo dokonce de novo střádací příznaky. V randomizované studii porovnávající HoLEP a TURP Montorsi et al zjistili, že 44 % pacientů s HoLEP mělo urgenci, dysurii a urgentní inkontinenci. Ahyai a kolegové prospektivně analyzovali výskyt příznaků skladování po HoLEP u 144 pacientů. Zjistili signifikantní (rebound) nárůst střádavých příznaků v 6. a 8. týdnu po operaci, který byl přisuzován procesu hojení ran a edému tkáně. Kromě toho přetrvávání příznaků skladování vedlo k opožděnému zlepšení QoL, které se významně nezlepšilo do 12 týdnů po operaci, kdy příznaky skladování ustoupily.

Elkoushy et al porovnali výskyt pooperačních příznaků střádání mezi HoLEP a PVP a zjistili významně nižší výskyt ve skupině HoLEP. Autoři identifikovali výchozí podskóre IPSS-storage≥9, prodloužený operační čas >100 minut a nižší procento pooperační redukce PSA jako nezávislé prediktory menšího zlepšení pooperačních příznaků skladování.

I.1.2. Zhoršení sexuální funkce

Vliv HoLEP na sexuální funkce byl v literatuře rozsáhle řešen s protichůdnými výsledky. Některé studie ukázaly, že HoLEP vedl ke snížení dotazníků Mezinárodního indexu erektilní funkce (IIEF) po operaci kvůli retrográdní ejakulaci, která snížila doménu orgasmické funkce IIEF. V prospektivní kontrolované studii Elshal et al prokázali pokles domény erektilní funkce (EF) po HoLEP u pacientů s normální předoperační EF (skóre >25). Autoři také zaznamenali vyšší využití PDE5I z 27 % na 30 % při posledním sledování. V retrospektivní studii porovnávající účinky HoLEP, HoLAP a PVP na sexuální funkce autoři zaznamenali pokles IIEF u 17 % pacientů po HoLEP. Vyšší výchozí IIEF a vysoký poměr energie/prostata byly nezávislými prediktory zhoršení sexuální funkce. V nedávné prospektivní studii zahrnující 144 pacientů léčených HoLEP došlo k významnému zhoršení IIEF po dobu 24 týdnů sledování po operaci. Jeong et al analyzovali sériové změny sexuální funkce 1, 3, 6 a 12 měsíců po HoLEP a zjistili časné zhoršení a návrat na výchozí hodnoty po 12 měsících sledování.

Teoreticky má HoLEP minimální vliv na erekci kvůli svému pulznímu charakteru, mělké hloubce průniku (0,4 mm) a většina zákroků se provádí s bunt disekcí a laserová energie se využívá hlavně pro kontrolu krevních cév. Potenciální tepelný účinek na kavernózní tkáň nebo neurovaskulární svazky je tedy minimální. Časnému poklesu erektilní funkce lze přičíst další faktory, včetně: úzkosti po operaci, bolesti, pooperačních komplikací, nedostatku ejakulace a obtěžujících LUTS. Kim et al hodnotili sexuální výsledky po HoLEP pomocí MSHQ a zjistili silnou korelaci mezi pooperační erektilní funkcí a nykturií. Autoři své zjištění vysvětlili tak, že snížení nykturie vedlo k lepší kvalitě spánku a snížení celkové fyzické únavy, čímž se zvýšila tumescence penisu a erekce.

I.2. Může penilní rehabilitace zlepšit obnovu erektilní funkce??? Koncepty rehabilitace penisu byly studovány po radikální prostatektomii (RP) a lze je definovat jako použití jakéhokoli léku nebo zařízení při nebo po RP k maximalizaci obnovy erektilní funkce. Ačkoli existují různé léčebné metody používané v penilní rehabilitaci, nejběžnějším přístupem penilní rehabilitace po RP jsou perorální inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5-I). Tadalafil je dlouhodobě působící inhibitor PDE5 (PDE5-I), který byl schválen US Food and Drug Administration (FDA) a Evropskou lékařskou agenturou (EMA) pro muže s BPH-LUTS a pro ty, kteří mají koexistující erektilní dysfunkci (ED). ) a BPH-LUTS. Klinické studie prokázaly, že tadalafil zlepšil příznaky BPH, včetně příznaků střádání a vyprazdňování, u mužů s nebo bez erektilní dysfunkce (ED).

I.3. Role inhibitorů fosfodiesterázy 5 (PDE5Is) v léčbě LUTS/ED

Mechanismus účinku:

Izoenzymy PDE5 jsou vysoce exprimovány v lidských tkáních dolních močových cest (LUT). PDE5I zvyšují intracelulární cyklický guanosinmonofosfát (cGMP), což vede k relaxaci hladkého svalstva. Účinek inhibice PDE5 vedoucí ke zvýšené koncentraci NO/cGMP v corpus cavernosum a plicních tepnách byl pozorován také v hladkém svalstvu prostaty a močového měchýře a jejich cévním zásobení. Kromě toho se zdá, že chronická léčba PDE5I zvyšuje krevní perfuzi a okysličování v LUT, což snižuje chronickou pánevní ischémii se souvisejícími funkčními a morfologickými změnami na močovém měchýři a prostatě. PDE5I by také mohl snížit chronický zánět prostaty a močového měchýře. Oxid dusnatý a PDE5I mohou také měnit reflexní dráhy v míše a neurotransmisi v močové trubici, prostatě nebo močovém měchýři, což snižuje vnímání plnosti močového měchýře a pocit naléhavosti.

II. Cíl práce Z předchozích studií můžeme konstatovat, že sexuální výsledky po operaci prostaty mohou vykazovat nevýznamné zlepšení, zůstat nezměněny nebo se zhoršit u nezanedbatelné části pacientů, zejména těch s vysokým předoperačním skóre IIEF. Zhoršení erektilní funkce lze přičíst přetrvávání příznaků střádání, zejména nykturie. Na patogenezi LUTS a ED se podílí několik patofyziologických mechanismů, které byly popsány výše, a lze si představit, že po zmírnění obstrukce by se erektilní funkce měla zlepšit, avšak nedostatek zlepšení nebo dokonce zhoršení naznačuje, že poškození spojené s těmito mechanismy je nevratné a pacienti mohou vyžadují určitou rehabilitaci penisu po operaci.

Výzkumníci předpokládali, že tadalafil může zlepšit úlevu od příznaků střádání a zlepšit obnovu erektilní funkce po operaci BPH. S tímto předpokladem byla RCT navržena tak, aby prozkoumala užitečnost a účinnost tadalafilu v dávce jednou denně ke zmírnění přetrvávajících/de novo střádavých příznaků a časného zhoršení erektilní funkce po endoskopické operaci prostaty.