Dlouhodobé sledování studie TREOCAPA (TREOCAPA-LT) (TREOCAPA-LT)

Ductus arteriosus (DA) je velký kanál, který se běžně vyskytuje u všech savčích plodů a spojuje hlavní plicní kmen s levostrannou sestupnou aortou. Během života plodu odvádí většinu kombinovaného ventrikulárního výstupu z plic směrem k placentě. U donošených novorozenců je DA funkčně otevřená u všech novorozenců a její zúžení a uzavření během 24 až 48 hodin po porodu je součástí normálního procesu postnatální adaptace. U extrémně předčasně narozených dětí, tj. těch, kteří se narodili před 29. týdnem těhotenství, se DA často neuzavírá, což vede ke stavu zvanému otevřený ductus arteriosus (PDA). U těchto pacientů byla PDA spojena se zvýšenou mortalitou a morbiditou v novorozeneckém období a neonatální morbidity mohou být zase spojeny s pozdějšími deficity v kognitivních funkcích. Inhibice syntézy prostaglandinů prostřednictvím inhibice enzymů cyklooxygenázy (COX) vede k duktální konstrikci. Nicméně léčba inhibitory COX, jako je ibuprofen nebo indometacin, zaměřená na uzavření PDA, byla spojena s četnými nežádoucími účinky a neprokázala významné klinické přínosy. Bylo prokázáno, že profylaktické použití indometacinu nebo ibuprofenu snižuje následný rozvoj PDA, ale nesnižuje mortalitu nebo morbiditu. Dále, výzkumy časné srdeční ultrazvukové cílené léčby velkého PDA pomocí indometacinu a ibuprofenu neprokázaly účinnost na primární výsledky neonatální smrti nebo morbidity. Ačkoli tato evidence ukazuje, že profylaktickou léčbu indometacinem nebo ibuprofenem nelze doporučit, důkazy z observačních studií naznačují, že by neměla být doporučována ani časná (během prvních 3 dnů života) konzervativní léčba. Dvě pozorovací studie ukázaly, že ignorování PDA během prvních dnů života je spojeno se zvýšením mortality nebo morbidity. Naše interpretace těchto výsledků je taková, že screeningová echokardiografie velkého ductus arteriosus a včasná cílená léčba pomocí echokardiografie snižuje plicní krvácení, ale použití léků se závažnými nežádoucími účinky může zrušit očekávané příznivé účinky na výskyt úmrtí nebo morbidity.

Je proto žádoucí použití léku s účinkem na PDA, který má méně nežádoucích účinků. Včasná léčba PDA paracetamolem (acetaminofenem) byla navržena jako alternativa k inhibitorům COX. Podle nedávné metaanalýzy má použití paracetamolu srovnatelnou účinnost při uzavření PDA a méně škodlivých účinků. Do této metaanalýzy však bylo zahrnuto pouze několik extrémně předčasně narozených dětí. Proto účinnost a bezpečnost paracetamolu pro léčbu PDA v této populaci vyžadovala další studie.

Probíhající panevropská studie TREOCAPA fáze III (NCT04459117) je multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie superiority, která hodnotí profylaktické použití paracetamolu ke zlepšení přežití bez závažné neonatální morbidity až do propuštění z nemocnice u kojenců ve věku 23–28 let. týdnech gestačního věku.12 Cílem studie bylo identifikovat absolutní rozdíl 10 % v primárním výsledku, přežití bez závažné neonatální morbidity (definované jako: bronchopulmonální dysplazie 3. stupně podle kritérií National Institute of Health, nekrotizující enterokolitida stadia 2 nebo 3 podle Bellových kritérií , intraventrikulární krvácení stupně III nebo IV podle klasifikace Papile et al, nebo jakýkoli důkaz cystické periventrikulární leukomalacie), což odpovídá zvýšení z 50 % na 60 % ve výskytu mezi skupinami při propuštění z nemocnice. Jeho cílem je získat 398 dětí narozených ve 27.–28. týdnu těhotenství a 396 kojenců narozených ve 23.–26. týdnu těhotenství. První pacienti byli přijati v říjnu 2020 a předpokládá se, že období náboru potrvá nejpozději do dubna 2024.

Studie TREOCAPA fáze III je ambiciózní a inovativní ve svém rozsahu a zahrnuje více než 40 nemocnic v 16 zemích. Do protokolu TREOCAPA však nebylo zahrnuto dlouhodobé sledování. Sledování kojenců zařazených do klinických studií umožňuje měřit dlouhodobou účinnost a bezpečnost intervencí prováděných v novorozeneckém období. Zejména pro expozici paracetamolu v novorozeneckém období jsou údaje z randomizovaných studií velmi omezené, zatímco dlouhodobé nežádoucí účinky paracetamolu, včetně zejména problémů s chováním, byly zaznamenány. Je proto potřeba porozumět dlouhodobým výsledkům u kojenců zařazených do této studie, protože tyto dlouhodobé cílové parametry odpovídají důležitým výsledkům, které si pacient cení, a jsou rozhodující pro stanovení komparativní účinnosti intervencí. Pracovní hypotéza, pokud má intervence pozitivní dopad na krátkodobé cílové parametry, je, že dlouhodobější výsledky budou lepší v intervenční skupině, což odráží sníženou morbiditu při propuštění domů z neonatální hospitalizace.

Vzhledem k tomu, že dlouhodobé sledování nebylo plánováno protokolem TREOCAPA fáze III, bude studie TREOCAPA-LT využívat stávající evropskou výzkumnou infrastrukturu, platformu RECAP Preterm ke sledování pacientů zařazených do kohorty TREOCAPA ve 2 letech korigovaného věku. Tato platforma sdružuje 23 evropských skupin longitudinálních pozorování dětí narozených velmi předčasně. Platforma zahrnuje odborné znalosti, nástroje a infrastrukturu pro sledování pacientů zařazených do studií. Začleněním sledování studie do této platformy je také možné porovnávat pacienty zařazené do studie TREOCAPA s pacienty ze vzorků na populaci, což umožňuje posouzení přenositelnosti výsledků studie.

Sledování ve věku 2 let se doporučuje jako zaměření první fáze dlouhodobého sledování výsledků a stalo se de facto věkem, který se používá v mnoha publikovaných a probíhajících klinických studiích. Kromě toho mnoho nemocničních služeb poskytuje svým pacientům sledování alespoň do 2 let věku a výzkumný kontakt s rodinami v tomto bodě poskytuje příležitost udržovat kontakt a demonstrovat pacientům trvalou důležitost jejich zapojení do studie.

Primární hypotéza TREOCAPA-LT je, že u dětí narozených v méně než 29. týdnu gestačního věku, které byly léčeny paracetamolem během prvních 5 dnů života ve studii TREOCAPA, dojde ke zlepšení kognitivních výsledků ve 2 letech korigovaného věku.

Sekundární hypotézy jsou, že u dětí léčených paracetamolem/acetaminofenem během prvních 5 dnů života:

1. Dojde ke snížení středně těžkého nebo těžkého neurovývojového postižení, definovaného jako přítomnost alespoň jednoho z následujících: PARCA-R neverbální kognitivní skóre méně než dvě směrodatné odchylky pod průměrem (skóre <70) středně těžké až těžké motorické poškození, jednostranné nebo oboustranná hluchota nebo slepota.
2. Po úvodní novorozenecké hospitalizaci bude snížena potřeba sekundárních hospitalizací.
3. Sníží se náklady na dlouhodobé využívání zdravotní péče spojené s extrémně předčasným porodem.

Sekundární hypotézy se také týkají použití platformy RECAP Preterm observačních kohort VPT v této studii. Jsou to tyto:

1. Jako zkušební populace se děti narozené VPT zahrnuté do studie TREOCAPA-LT budou lišit od dětí zahrnutých v populačních pozorovacích kohortách svými perinatálními charakteristikami a možná i svými zdravotními a vývojovými výsledky.
2. Že tyto rozdíly v charakteristikách populace mohou ovlivnit přenositelnost výsledků studie do jiných populací kojenců VPT.