Olaparib u pokročilého karcinomu pankreatu PALB2 (PALBOLA)

Kritéria pro zařazení:

• Má histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom pankreatu
• Má pokročilou (neresekovatelnou nebo metastatickou) rakovinu slinivky podle American Joint Committee on Cancer 8th Edition
• Má zdokumentovanou mutaci v genu PALB2 (zárodečné nebo somatické), o které se předpokládá, že je zhoubná nebo se předpokládá, že je škodlivá.
• Má alespoň jednu lézi (měřitelnou), kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí CT skenu (nebo MRI, pokud je subjekt alergický na CT kontrastní látku) a je vhodný pro opakované hodnocení podle kritérií RECIST verze 1.1.
• Má očekávanou délku života ≥16 týdnů.
• Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) buď 0 nebo 1, jak bylo vyhodnoceno do 3 dnů od zahájení léčby.
• Podstoupil alespoň jednu systémovou léčbu pokročilého onemocnění (lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění).
• Má adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v tabulce 2; všechny screeningové laboratorní testy by měly být provedeny do 10 dnů před zahájením studijní intervence.
• Je muž nebo žena, která je v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.

Mužští účastníci Používání antikoncepce muži by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

• Mužský účastník musí při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo s WOPBP souhlasit s používáním antikoncepce uvedené v příloze D tohoto protokolu během léčebného období a po dobu nejméně 3 měsíců po poslední dávce Olaparibu. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce ([přijatelné metody viz příloha D]), pokud jsou ve fertilním věku Pacienti mužského pohlaví by neměli darovat sperma po celou dobu užívání olaparibu a po dobu 3 měsíců po poslední dávce olaparibu.

Účastnice ženského pohlaví Používání antikoncepce ženami by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

• 11. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná* (Příloha D), nekojí a platí alespoň 1 z následujících podmínek:

  1. Nejedná se o WOCBP, jak je definováno v příloze D

     NEBO

  2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň jeden měsíc po poslední dávce studijního zásahu řídit pokyny pro antikoncepci v příloze D.

Postmenopauza je definována jako:

• Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
• Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
• radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem
• chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace

• chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)

  • důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku je definován negativním těhotenským testem v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzen před léčbou v den 1 (do 24 hodin) a před každým cyklem.

Informovaný souhlas

• Poskytl (nebo případně právně přijatelný zástupce) písemný informovaný souhlas se studií. Účastník může také poskytnout souhlas/souhlas pro budoucí biomedicínský výzkum. Účastník se však může hlavního líčení zúčastnit i bez účasti na FBR.

Kritéria vyloučení:

• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Jiná malignita, pokud není kurativní léčena bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let, kromě: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, karcinom endometria 1. stupně.
• Má myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémii nebo rysy připomínající MDS/AML.
• 3. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými mozkovými metastázami a/nebo karcinomatózní meningitidou. Subjekt s dříve léčenými mozkovými metastázami se může zúčastnit, bylo prokázáno, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku . Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
• 4. Má zdokumentovaný úbytek hmotnosti > 10 % od výchozí hodnoty během screeningu a/nebo pokles ECOG PS na > 1 mezi návštěvou a během 73 hodin před první dávkou terapie.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala spolupráci s požadavky studie.
• Přetrvávající toxicity (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie. Pacienti dříve léčení oxaliplatinou, u kterých se vyskytla neuropatie ≤ G2, mohou být zařazeni po konzultaci s lékařem studie
• Pacienti s nízkým zdravotním rizikem v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Není schopen polknout perorálně podávanou medikaci nebo pacienty s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně narušují absorpci studované medikace.
• Jedná se o imunokompromitované pacienty, např. pacienty, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).

• Má známou aktivní hepatitidu (tj. Hepatitida B nebo C).

  • Aktivní virus hepatitidy B (HBV) je definován známým pozitivním výsledkem povrchového antigenu HBV (HBsAg). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg).
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

Předchozí/souběžná terapie

• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně Olaparibu.
• Má předchozí systémovou chemoterapii, cílenou malomolekulární terapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před studovanou léčbou.
• podstoupil předchozí léčbu antimonoklonální protilátkou během 4 týdnů nebo se neuzdravil (tj. <= G1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
• 15. Kost jako jediné místo metastatického onemocnění z rakoviny slinivky břišní (onemocnění pouze kostí)
• 16. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• 17. V současné době užívá známé silné inhibitory CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
• 18. V současné době přijímá známé silné (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
• 19. Absolvoval alogenní transplantaci kostní dřeně nebo dvojitou transplantaci pupečníkové krve (dUCBT).
• 20. Dostal transfuzi plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie. Transfuze červených krvinek a krevních destiček jsou přijatelné, pokud nejsou provedeny do 28 dnů od první dávky studijního zásahu.

Předchozí/souběžné zkušenosti z klinické studie

• 21. Pacienti, kteří se v současné době účastní nebo účastnili jiné klinické studie s hodnoceným přípravkem podávaným v posledních 4 týdnech
• 22. Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.

Diagnostická hodnocení

• 23. Má klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemii, nekontrolovanou symptomatickou arytmii, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienty s vrozenými poruchami syndrom dlouhého QT intervalu.
• 24. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.

Další výluky

• Má benigní variantu genu PALB2 nebo variantu nejistého (nebo neznámého) významu (VUS)
• Má jinou histologii než adenokarcinom pankreatu (například neuroendokrinní, adenoskvamózní atd.)
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
• Je těhotná nebo kojící nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 30–90 dnů po poslední dávce léčby ve studii.