Studie ke zkoumání bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a předběžné protinádorové aktivity AT-1965 u pacientů s pokročilými, refrakterními nebo recidivujícími pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacient má histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekabilní nebo metastazující solidní nádor, který je refrakterní na standardní terapii nebo pro který dle názoru zkoušejícího není vhodná žádná standardní terapie.
• Pacient by měl mít alespoň 1 měřitelnou lézi na RECIST verze 1.1 podle hodnocení zkoušejícího. Pouze pro část A jsou pacienti s rentgenologicky hodnotitelným, ale neměřitelným onemocněním povoleni po projednání se zadavatelem.
• Vyléčen z AE (kromě irAE) předchozí chemoterapie (podle NCI CTCAE verze 5.0) na stupeň ≤ 1 nebo návrat do výchozího stavu (kromě alopecie) podle uvážení zkoušejícího.
• Pacient má výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1.

• Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně, ledvin a jater, definovanou následovně:

  1. Hemoglobin ≥9,5 g/dl (bez transfuze v předchozích 3 týdnech).
  2. Krevní destičky ≥100 × 109 buněk/l.
  3. ANC ≥1,5 × 109 buněk/l (bez použití hematopoetických růstových faktorů během 4 týdnů před podáním).
  4. Clearance kreatininu ≥60 ml/min
  5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nemá v anamnéze Gilbertův syndrom, v takovém případě je ≤ 3,0 × ULN přijatelný.
  6. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN; nebo ≤ 5 × ULN v důsledku postižení jater nádorem.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 72 hodin před první dávkou studovaného léku a před každým začátkem nového léčebného cyklu. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální (alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny) a nemají zvýšenou folikuly stimulující hormonu (FSH) při screeningu.

• Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce během studie a po dobu minimálně 3 měsíců po podání studovaného léku, která zahrnuje bariérovou metodu plus 1 nebo více z následujících:

  1. Hormonální antikoncepce (např. antikoncepční pilulky, kožní náplasti, vaginální kroužky nebo injekce Depo-Provera®)
  2. Nitroděložní tělísko (IUD)
  3. Mužské nebo ženské kondomy se spermicidem
  4. Bránice se spermicidem
  5. Trvalý tubární okluzivní antikoncepční systém
• Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku musí být vazektomizováni nebo musí být ochotni použít přijatelnou metodu antikoncepce nebo praktikovat abstinenci během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce IMP.
• Musí uplynout 30 dní od účasti v jakékoli jiné intervenční klinické studii.
• Musí uplynout 28 dní od injekce vakcíny mRNA Covid 19.
• Ochota vyhýbat se slunečnímu záření, nosit ochranný oděv a/nebo aplikovat širokospektrální opalovací krém (ochrana před ultrafialovým zářením A [UVA] a ultrafialovým zářením B [UVB]), pokud je vystavení slunci nevyhnutelné
• Pacient je schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu, poskytne podepsaný a ověřený písemný informovaný souhlas a povolení umožňující použití shromážděných tkáňových a osobních zdravotních informací a souhlasí s dodržováním požadavků protokolu.

Pouze pro část B rozšíření dávky v TNBC:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický triple-negativní karcinom prsu (mTNBC), který podstoupil alespoň dvě předchozí léčby (taxan a sacituzumab govitecan-hziy) pro metastatické onemocnění pro pokročilé onemocnění.
• Kromě toho pacienti s TNBC s buď nízkým HER2 (IHC 1+ nebo IHC 2+/in situ hybridizační negativní), PD-L1 (CPS>10) nebo mutací BRCA musí mít před účastí na tomto rozšíření dostupné terapie schválené FDA. paže.

Kritéria vyloučení:

• Pacient má nekontrolované nebo život ohrožující, symptomatické, současné nebo opakující se onemocnění (např. kardiovaskulární, ledvinové, jaterní, endokrinní) nebo jinou abnormalitu, která by mohla ovlivnit účinek, absorpci nebo dispozice studovaného léku, může ovlivnit schopnost účast pacienta, může ovlivnit klinická nebo laboratorní hodnocení nebo jinak může zkreslit výsledky studie.
• Nestabilní nebo závažný nekontrolovaný zdravotní stav (např. nestabilní srdeční funkce, nestabilní plicní stav) nebo jakékoli důležité lékařské nebo psychiatrické onemocnění nebo abnormální laboratorní nález, který by podle úsudku zkoušejícího zvýšil riziko pro pacienta spojené s jeho účastí na studie.
• Nekontrolovaný diabetes

• Pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze. Vyloučené autoimunitní stavy jsou uvedeny v dodatku 1 protokolu.

  1. Nejsou vyloučeni pacienti s anamnézou přechodných autoimunitních projevů akutního infekčního onemocnění, které vymizelo po léčbě infekčního agens (např. akutní lymská artritida).
  2. V případě nejasností ohledně autoimunitních vyloučení kontaktujte prosím lékaře.
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, idiopatická plicní fibróza, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy na skenování pomocí počítačové tomografie hrudníku za posledních 6 měsíců; POZNÁMKA: Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Anamnéza hemolýzy nebo hemolytické anémie.
• Důkaz probíhající subklinické hemolýzy: vysoký LDH a nízký sérový haptoglobin se zvýšeným počtem retikulocytů
• Anamnéza poruch nadledvin, jako je Cushingův syndrom, vrozená adrenální hyperplazie, Addisonova choroba a hyperaldosteronismus
• Příjemce alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů.
• Endokrinopatie, pokud není na stabilní hormonální substituční terapii.
• Anamnéza známého viru lidské imunodeficience (HIV), nevyřešená virová hepatitida dokumentovaná detekcí povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) v době screeningové návštěvy a známé kvantitativní výsledky HCV RNA vyšší než spodní hranice detekce testu.

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

  1. Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.

  2. LVEF <50 % při základním hodnocení.

     • Pokud je zařazen pacient s kardiovaskulárním onemocněním, musí být LVEF potvrzena při screeningu a echokardiogramu nebo MUGA
  3. Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
  4. Městnavé srdeční selhání nebo kardiomyopatie s třídou 2, 3 nebo 4 New York Heart Association klinickým hodnocením nebo zobrazovacími studiemi během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
  5. Operace bypassu koronární nebo periferní tepny, tranzitorní ischemická ataka nebo plicní embolie (za poslední 3 měsíce).
  6. Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes).
  7. Nekontrolovaná hypertenze, kde je systolický krevní tlak ≥150 mmHg a diastolický krevní tlak ≥110 mmHg navzdory probíhající antihypertenzní léčbě.
  8. QT interval korigovaný pomocí Fridericia korekčního vzorce (QTcF) ≥470 ms na screeningovém EKG.
  9. Pacient má srdeční dysrytmie
  10. Pacient vyžaduje souběžné užívání léků, které prodlužují QT/QTc interval.

• Nedávná protinádorová léčba, včetně následujících (pacient může být zahájen dříve v těchto časových rámcích, pokud to zkoušející považuje za bezpečné a v nejlepším zájmu pacienta a se souhlasem sponzora):

  1. Systémová antineoplastická léčba během 21 dnů nebo 5 poločasů před zahájením studijní léčby. (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C a 6 měsíců u léků na bázi platiny) a/nebo se před první dávkou studie nezotavil z akutní toxicity při poslední protinádorové léčbě na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu podle CTCAE, s výjimkou alopecie lék.
  2. Radiační terapie během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
  3. Pacientovi byla provedena chemoembolizace nebo radioembolizace během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Pacientovi byla podána jakákoliv zkoumaná látka, která neobdržela regulační povolení během 28 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou studovaného léčiva, podle toho, která doba je kratší. To zahrnuje FDA schválené pro všechny léky nebo terapie pro nouzové použití (EAU).
• Velký chirurgický výkon do 4 týdnů od zahájení léčby ve studii nebo bez zotavení z jakýchkoli účinků předchozího velkého chirurgického zákroku (nekomplikované umístění centrální linie nebo aspirace jemnou jehlou se nepovažují za velký chirurgický zákrok).

• Primární typ nádoru:

  1. Maligní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) dříve neléčené, aktivní leptomeningeální onemocnění, nekontrolované symptomatické postižení CNS nebo maligní onemocnění CNS vyžadující steroidní nebo jinou terapeutickou intervenci.
  2. Tekuté/hematologické nádory
  3. Lymfom
  4. Uveální melanom

• Pacienti s anamnézou sekundární malignity, která je v současné době klinicky významná a má potenciál pro metastázy nebo v současné době vyžaduje aktivní intervenci (s výjimkou agonistů hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) nebo agonistů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LH-RH) u rakoviny prostaty nebo hormonální terapie u rakoviny prsu).

  a) Výjimky sekundárních malignit zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže

• Vyžaduje systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před 1. dnem léčby. Inhalační, intranazální, intraartikulární a topické (včetně oční) steroidy jsou povoleny. Náhrada nadledvin (tj. fyziologická náhrada) dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Těžké AE související s imunitou (irAE) v anamnéze, které vedly k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
• Anamnéza irAE stupně ≥ 3 během posledních 16 týdnů nebo jakákoli život ohrožující irAE 4. stupně (bez ohledu na trvání) nebo neurologická nebo oční AE jakéhokoli stupně během předchozí imunoterapie; POZNÁMKA: Pacienti s endokrinními AE jakéhokoli stupně mohou být zařazeni, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční terapii, ale nesmí mít v anamnéze adrenální krizi a být asymptomatičtí.
• Během 28 dnů před screeningem obdržel živou, atenuovanou vakcínu nebo vakcínu na bázi mRNA proti infekčnímu onemocnění.
• Kojící ženy, které nejsou ochotny přestat kojit během studia a 3 měsíce poté.
• Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotickou, antivirovou nebo antifungální léčbu během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti užívající chronická supresivní antibiotika mohou být povoleni po projednání se sponzorem.
• Pacient je v době informovaného souhlasu mladší 18 let.
• Předpokládaná délka života <3 měsíce.
• Známé současné zneužívání drog nebo alkoholu.
• Pacient není vhodným kandidátem na účast v této klinické studii z jakéhokoli jiného důvodu, jak se domnívá zkoušející.