Adagrasib + SRS pro pacienty s metastatickým KRAS G12C-mutovaným NSCLC s neléčenými metastázami v mozku

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
2. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
3. Stav výkonnosti ECOG 0-1 během 28 dnů před registrací.
4. Potvrzení nemalobuněčného karcinomu plic ve stádiu IV (NSCLC) podle AJCC, 8. vydání, nebo metastatické recidivy po léčbě onemocnění v časnějším stádiu.
5. Je známo, že má mutaci KRAS G12C. Mutace KRAS G12C může být stanovena na základě testování lokální tkáně a/nebo ctDNA.

6. Přítomnost mozkových metastáz, které splňují následující kritéria:

   • Pacienti musí mít alespoň 1 neléčenou zvětšující se intrakraniální lézi, podle místní radiologické interpretace, o rozměru alespoň 2 mm. POZNÁMKA: Aby byly intrakraniální léze způsobilé, nemusí být měřitelné podle kritérií RECIST 1.1.
   • Nesmí mít více než 10 mozkových metastáz a žádnou jedinou metastázu větší než 3 cm.
   • Pacienti s chirurgicky resekovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí za předpokladu, že existují další mozkové metastázy přístupné SRS
   • Pacienti s progresí dříve ozářených nebo chirurgicky resekovaných metastáz do CNS jsou vhodní, pokud se pevná složka léze zvětšila a na základě uvážení zkoušejícího neexistuje obava z radionekrózy.
   • Pacienti, kteří dostali SRS během 3 týdnů před registrací, jsou způsobilí za předpokladu, že výchozí MRI mozku před léčbou SRS je do 4 týdnů od registrace do studie a léčba SRS splňuje požadavky v #7 níže.

   • Symptomatické metastázy v mozku jsou povoleny, pokud jsou splněna následující kritéria:

     • Žádný důkaz cerebrální herniace nebo symptomatického leptomeningeálního onemocnění
     • Žádné záchvaty během posledních 14 dnů; jsou povoleny antiepileptické léky
     • Pacienti na steroidech musí mít stabilní nebo zlepšující se neurologické příznaky, které se nezhoršily během snižování dávky steroidů. V době registrace musí dostávat ekvivalent celkové denní dávky dexamethasonu 8 mg nebo méně.
7. Léze CNS již byly léčeny SRS (během 3 týdnů před 1. cyklem 1. dnem) nebo jsou vhodné pro SRS, jak určil radiační onkolog a/nebo neurochirurg. Léčba SRS musí používat ošetření založené na GammaKnife nebo lineárním urychlovači s nominální energií rentgenového záření 6MV nebo vyšší.
8. Žádné kontraindikace k SRS. Pacienti na antikoagulaci musí být schopni držet antikoagulaci pro léčbu SRS na základě uvážení zkoušejícího.
9. Pacienti mohou být dosud neléčení NEBO podstoupili až 2 předchozí linie systémové terapie. Léčba systémovou terapií stadia I-III onemocnění > 12 měsíců před rozvojem metastáz se nepočítá jako léčebná linie. Léčba platinovou dubletovou chemoterapií a imunoterapií inhibitorem kontrolního bodu (PD-1, PD-L1, CTLA-4 atd.) buď v kombinaci, nebo postupně se počítá jako jedna linie terapie.

10. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže. Všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 28 dnů před registrací.

    • Hemoglobin (Hgb): ≥ 8,0 g/dl bez transfuze během 7 dnů před testováním.
    • Vypočtená clearance kreatininu: ≥ 60 ml/min
    • Bilirubin: ≤ 1,5 mg/dl
    • Aspartátaminotransferáza (AST): ≤ 3,0 × ULN
    • Alaninaminotransferáza (ALT): ≤ 3,0 × ULN
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením léčby.
12. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s mužem, který je schopen zplodit dítě, musí být ochotny zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat účinnou metodu(y) antikoncepce. Muži schopní zplodit dítě, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat účinnou metodu(y) antikoncepce.
13. Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od registrace. Testování není při screeningu vyžadováno, pokud to není nařízeno místní politikou.
14. U pacientů s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. U pacientů s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, musí být virová zátěž HCV nedetekovatelná, aby byli způsobilí pro tuto studii. Testování není při screeningu vyžadováno, pokud to není nařízeno místní politikou.
15. Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu studie, jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem tyrozinkinázy KRAS G12C.
2. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu s výjimkou #13 a #14 výše.
3. Nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění.
4. Prodloužený interval QTc > 480 milisekund nebo historie vrozeného syndromu dlouhého QT
5. V současné době podstupuje radiační léčbu v době zařazení do jakékoli extrakraniální léze za účelem profylaxe nebo kontroly bolesti. Pacienti se mohou zapsat po dokončení paliativní RT.
6. Trvalá potřeba léčby souběžnou medikací známou jako silný inhibitor nebo induktor enzymu CYP3A, kterou nelze před zařazením do studie změnit na alternativní léčbu. POZNÁMKA: K vysazení induktorů CYP3A4 by mělo dojít minimálně 7 dní nebo 5násobek jejich poločasu, podle toho, co je delší, před léčbou ve studii C1D1.
7. Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem do 28 dnů před registrací.
8. Těhotné nebo kojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).
9. Pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba může podle uvážení ošetřujícího lékaře narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, nejsou způsobilí pro tuto studii.