Studie fáze I decitabinu, lisaftoklaxu a olverembatinibu u pacientů s pokročilou chronickou myeloidní leukémií a akutní myeloidní leukémií s pozitivním chromozomem Philadelphia

Kritéria pro zařazení:

a) Diagnóza: Věk ≥18 let s CML-AP, CML-MBP nebo Ph+ AML podle kritérií WHO 2016.

• Účastníci museli být netolerantní nebo odolní vůči alespoň jednomu předchozímu BCR::ABL1 TKI

  2. Stav výkonu ≤3 (škála ECOG).

  3. Přiměřená funkce jater, srdce, ledvin a slinivky břišní definovaná podle následujících kritérií:

  1. Celkový sérový bilirubin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsoben Gilbertovým syndromem, hemolýzou nebo základní leukémií schválenou PI
  2. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) < 3 x ULN, pokud není způsobena základní leukémií schválenou PI
  3. Clearance kreatininu ≥30 ml/min

  4. Sérová amyláza nebo lipáza < 1,5 x ULN

     4. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

     5. Ochota používat vhodnou antikoncepci před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po ukončení účasti ve studii. Pro ženy ve fertilním věku jsou adekvátními metodami antikoncepce: úplná abstinence, hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), tubární ligace nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid.

     Kritéria vyloučení:

     1. Účastníci, kteří dříve dostávali lisaftoklax nebo olverembatinib
     2. Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku studie nebo anamnéza chronické pankreatitidy
     3. Aktivní srdeční selhání stupně III-V podle definice kritérií New York Heart Association Criteria

     4. Klinicky významné a nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

        i. Infarkt myokardu (IM), cévní mozková příhoda, revaskularizace, nestabilní angina pectoris nebo tranzitorní ischemická ataka do 6 měsíců.

        ii. Ejekční frakce levé komory (LVEF) nižší než dolní hranice normálu podle místních institucionálních standardů před zařazením.

        iii. Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu. iv. Klinicky významné síňové nebo ventrikulární arytmie (jako je nekontrolovaná, klinicky významná fibrilace síní, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes), které určí ošetřující lékař.

        v. Prodloužený interval QTc na předvstupním elektrokardiogramu (> 480 ms), pokud není korigován po výměně elektrolytu.

        vi. Žilní tromboembolismus v anamnéze včetně hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie během posledních 3 měsíců, s výjimkou HŽT horní končetiny související s linií vii. Nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak >100 mmHg; systolický >150 mmHg).

     5. Aktivní závažná infekce nekontrolovaná perorálními nebo intravenózními antibiotiky (např. přetrvávající horečka nebo nedostatečné zlepšení navzdory antimikrobiální léčbě).
     6. Aktivní leukémie centrálního nervového systému
     7. Známý séropozitivní virus lidské imunodeficience (HIV), pokud není dobře kontrolován stabilními dávkami antiretrovirové terapie.
     8. Známý séropozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C Poznámka: Účastníci, kteří izolovali pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. v případě negativního povrchového antigenu hepatitidy B a negativní povrchové protilátky hepatitidy B), musí mít nedetekovatelnou hepatitidu B virová nálož. Účastníci, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zařazeni, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C.
     9. Účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, u nichž se nepředpokládá, že by přirozená anamnéza nebo léčba narušovaly hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, mohou být zařazeni pouze po projednání s PI.
     10. Spotřebován silný induktor CYP3A nebo p-glykoproteinu do 14 dnů od zařazení do studie nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší. Látky zahrnují, ale nejsou omezeny na: karbamazepin, fenytoin, rifampin a bradavice sv.
     11. Léčba jakýmikoli zkoumanými antileukemickými látkami nebo chemoterapeutickými látkami v posledních 7 dnech před vstupem do studie, pokud nedošlo k úplnému zotavení z vedlejších účinků nebo pokud pacient nemá rychle progredující onemocnění, které výzkumník považuje za život ohrožující. Je povolena předchozí nedávná léčba kortikosteroidy, hydroxyureou, cytarabinem (až 2 g/m2 podaných k cytoredukci během předchozích 7 dnů) a/nebo BCR::ABL1 TKI schváleným FDA.
     12. Neschopnost polykat
     13. Těhotné nebo kojící ženy nebudou mít nárok
     14. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako Decitabin, Lisaftoclax a Olverembatinib nebo jiné látky použité ve studii.
     15. Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.