Chidamid v kombinaci se sintilimabem a bevacizumabem pro léčbu první linie pokročilého karcinomu jater

Kritéria pro zařazení:

• 1. Věk ≥18 let a ≤75 let, bez ohledu na pohlaví;
• 2. Hepatocelulární karcinom potvrzený histologií nebo cytologií;
• 3. nepodstoupili žádnou předchozí systematickou terapii HCC;
• 4. Barcelona (BCLC) má stadium B-C a není vhodné pro chirurgickou lokální léčbu, nebo progreduje po operaci a/nebo lokální léčbě;
• 5. Child-Pugh jaterní funkce stupeň A a dobrý stupeň B (≤7 bodů)
• 6. skóre ECOG 0-1;
• 7. Mít alespoň jednu měřitelnou lézi (podle hodnotících kritérií RECIST v1.1);
• 8. Očekávaná doba přežití ≥3 měsíce;
• 9. Funkční úroveň životně důležitých orgánů musí splňovat požadavky před prvním použitím experimentálního léku; (1) Funkce krevního systému (bez krevní transfuze a bez korekce buněčných růstových faktorů během 14 dnů před screeningem): počet neutrofilů ≥ 1,5×109/l, počet krevních destiček ≥ 100×109/l, hemoglobin ≥ 90 g/l; (2) Funkce jater a ledvin (žádná infuze albuminu během 14 dnů před screeningem): celkový bilirubin v séru ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN), sérový albumin ≥ 29 g/l, ALT a AST ≤ 2,5×ULN; Sérový kreatinin ≤1,5×ULN nebo clearance endogenního kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥60ml/min; (3) Funkce koagulace: Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤1,5 ​​nebo protrombinový čas (PT) přesahující normální kontrolní rozsah ≤6 sekund; (4) ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % pomocí dvourozměrné echokardiografie;
• 10. Subjekty (ženy i muži) souhlasí s používáním účinných antikoncepčních metod pro antikoncepci ode dne podpisu informovaného souhlasu do 180 dnů po posledním užití experimentálního léku. Žena v plodném věku nemůže být těhotná ani kojící;
• 11. Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou B, kteří měli HBV DNA < 2000 IU/ml během 28 dnů před vstupem do studie a kteří dostávali léčbu a užívali stabilní dávky antivirotik po dobu alespoň 7 dnů po vstupu do studie;
• 12. Jakákoli akutní, klinicky významná toxicita související se smlouvou musí být obnovena na ≤ stupeň 1 (podle CTCAE v5.0) před prvním použitím zkoumaného léku, s výjimkou vypadávání vlasů;
• 13. Dobrovolně se zúčastnit tohoto klinického hodnocení a podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• 1. Zobrazovací vyšetření ukázalo, že trombus velkého intrahepatálního hemangiomu je komplikovaný (včetně synchronního trombu hlavní portální žíly a levé a pravé větve, synchronního trombu hlavní portální žíly a horní mezenterické žíly a trombu dolní duté žíly);
• 2. Subjekty se symptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS) nejsou přijaty. Jedinci s anamnézou léčených metastáz do CNS (chirurgická léčba nebo radioterapie) nebyli způsobilí pro zařazení, pokud nebyli stabilní po dobu ≥ 4 týdnů po léčbě a nepřerušili systémovou terapii pohlavním hormonem (v jakékoli dávce) po dobu > 2 týdnů;
• 3. Pacienti, kteří měli před prvním přijetím studie klinicky nekontrolovatelný pleurální výpotek, peritoneální výpotek, perikardiální výpotek atd. a výzkumníci je nemohli zařadit. ;
• 4. Pacienti s anamnézou jiných malignit během 5 let před podpisem informovaného souhlasu (kromě vyléčeného bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo karcinomu in situ po radikální resekci)
• 5. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit v průběhu léčby hodnocenými léky
• 6. Podle úsudku zkoušejícího existují souběžná onemocnění, která vážně ohrožují bezpečnost subjektů nebo ovlivňují dokončení studie, jako je hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg), které nelze kontrolovat dvě nebo více antihypertenziv a diabetes, který není dobře kontrolován;
• 7. Hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie v anamnéze
• 8. Přítomnost onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu kortikosteroidy (>10 mg denně nebo ekvivalent prednisonu) nebo jinými imunosupresivními látkami během 2 týdnů před počáteční léčbou ve studii
• 9. Historie alogenní transplantace krvetvorných buněk nebo transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky)
• 10. Systémové infekce nebo jiné závažné infekce vyžadující intravenózní léčbu antibiotiky > 7 dní během 2 týdnů před prvním použitím experimentálního léku
• 11. HIV pozitivní; HCV protilátka pozitivní a HCV RNA pozitivní [Poznámka: pokud je výsledek testu HCV RNA negativní, může být považován za neinfikovaný HCV]; Pacienti s koinfekcí HBV a HCV
• 12. Lidé, o kterých je známo, že podstoupili antituberkulózní terapii během jednoho roku před prvním podáním studijní terapie
• 13. Subjekty s kterýmkoli z následujících kardiovaskulárních onemocnění byly vyloučeny: a) akutní infarkt myokardu se vyskytl během 6 měsíců před prvním podáním zkoumaného léku. b) Minulé a/nebo současné srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association. c) V současné době má špatně kontrolované kardiovaskulární onemocnění, včetně anginy pectoris, plicní hypertenze nebo závažné poruchy srdečního rytmu nebo vedení. d) Před prvním podáním zkušebního léku 12svodové EKG vykazovalo průměrný QT interval (QTcF) >450 ms (muži) nebo >470 ms (ženy).
• 14. Je známo, že pacient měl v anamnéze zneužívání psychotropních látek, zneužívání alkoholu nebo užívání drog; Jasná anamnéza neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně epilepsie nebo demence nebo jaterní encefalopatie.
• 15. Lidé, kteří se účastnili jiných klinických studií a během 4 týdnů před použitím experimentálního léku užívali jiné léky z klinických studií.
• 16. Dříve užívaná imunoterapie, včetně protilátek inhibujících imunitní kontrolní bod (jako jsou protilátky anti-PD-1, PD-L1, CTLA-4 atd.), protilátky aktivující kontrolní bod imunitního systému (jako jsou: Anti-icos, CD40, CD137, GITR OX40 protilátka, atd.) a terapií imunitními buňkami, nebo již dříve dostávaly anti-VEGF, VEGFR cílenou terapii nebo HDACi terapii.
• 17. Léčba čínskou patentovou medicínou: Subjekty, které dostaly čínskou patentovou medicínu pro primární rakovinu jater před zařazením, mohly být zapsány až po 4 týdnech eluce a použití bylo během studie zakázáno.
• 18. Je známo, že pacient má předchozí alergii na makromolekulární proteinové přípravky nebo na kteroukoli zkoumanou složku léčiva.
• 19. Živá vakcína byla podána během 4 týdnů před prvním podáním experimentálního léčiva.
• 20. Podstoupil větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před prvním použitím zkoumaného léku nebo předpokládaný velký chirurgický zákrok během období studie.
• 21. Osoby s prodělanou nebo současnou intersticiální plicní chorobou, koniózou, radiační pneumonií, závažným poškozením plicních funkcí atd., které mohou narušovat detekci a léčbu podezření na plicní toxicitu související s drogami.
• 22. Pacienti s anamnézou hemoptýzy (tj. vykašlávání alespoň 1/2 TSP (2,5 ml) jasně červené krve) nebo s anamnézou gastrointestinálního krvácení během 2 měsíců před prvním použitím zkušebního léku, kteří byli posouzeni vyšetřovatel být nezpůsobilý k přijetí.
• 23. Přítomnost střevní obstrukce a/nebo předchozích klinických známek nebo symptomů gastrointestinální obstrukce před prvním použitím zkoušeného léčiva. Subjekty se symptomy a známkami neúplné obstrukce/obstrukce při počáteční diagnóze, které jsou léčeny a jejichž symptomy ustoupily, mohou být zařazeni na základě hodnocení zkoušejícím.
• 24. Závažné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) se objevilo 6 měsíců před prvním použitím zkoumaného léku.
• 25. Důkazy tendence ke krvácení a závažné poruchy srážlivosti.
• 26. Předchozí anamnéza intrakraniálního nebo míšního krvácení; Pacienti s anamnézou gastrointestinálního krvácení nebo jasnou tendencí ke gastrointestinálnímu krvácení nebo portální hypertenzi během 6 měsíců před prvním použitím zkoumaného léku a pacienti s vysokým rizikem krvácení (včetně středně těžkých až těžkých jícnových a žaludečních varixů při riziko krvácení, lokálně aktivní gastrointestinální vředy a přetrvávající pozitivní skrytá krev ve stolici), je třeba podstoupit gastroskopii. Pacienti s „červeným znaménkem“ byli vyloučeni.
• 27. Těžké otevřené rány nebo aktivní peptické vředy nebo neléčené zlomeniny před prvním použitím experimentálního léku.
• 28. Současná nebo nedávná (do 10 dnů před prvním podáním) léčba aspirinem (> 325 mg/den), klopidogrelem (> 75 mg/den) nebo současná či nedávná léčba dipyridamolem, tiklopidinem a ciliostazolem; Terapeutická antikoagulační terapie (kromě nízkomolekulárního heparinu) byla použita do 2 týdnů před zařazením do studie.
• 29. Pacienti, kteří podle úsudku zkoušejícího mohou zvýšit rizika spojená se studií, mohou zasahovat do interpretace výsledků studie nebo kteří jsou považováni za nevhodné pro zařazení zkoušejícím a/nebo sponzorem.
• 30. Břišní nebo bronchoesofageální píštěl, gastrointestinální perforace nebo vnitřní abdominální absces se vyvinuly během 6 měsíců před prvním podáním experimentálního léku.