Studie k hodnocení farmakokinetiky kůže a plazmy vícenásobných dávek povorcitinibu po perorálním podání zdravým účastníkům

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný ICF pro studii.
• Věk 19 až 55 let včetně v době podpisu ICF.
• Index tělesné hmotnosti mezi 18,0 a 30,5 kg/m2 včetně. Může být zapsáno až 25 % účastníků s BMI do 32,0 kg/m2.
• Žádné klinicky významné nálezy při screeningových hodnoceních (klinické, laboratorní a EKG).
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
• Ochota vyhnout se těhotenství nebo otcovství dětí na základě kritérií definovaných protokolem.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza nekontrolovaného respiračního, renálního, gastrointestinálního, endokrinního, hematopoetického, psychiatrického a/nebo neurologického onemocnění do 6 měsíců od screeningu.
• Anamnéza diagnózy autoimunitního onemocnění (např. myasthenia gravis).
• Anamnéza nestabilního kardiovaskulárního onemocnění; cerebrovaskulární, periferní vaskulární nebo trombotické onemocnění; nebo nekontrolovaná hypertenze (tj. systolický krevní tlak > 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg při screeningu, potvrzený opakovaným testováním).
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG před podáním úvodní dávky, která je podle názoru zkoušejícího klinicky významná (tj. interval QTcF > 440 milisekund u mužů a > 460 milisekund u žen, interval QRS > 120 milisekund nebo interval PR > 220 milisekundy). Poznámka: V případě, že je hodnota vylučující, bude jedno EKG zopakováno dvakrát a průměr ze 3 naměřených hodnot se použije k určení, zda by měl být účastník vyloučen.
• Přítomnost nebo anamnéza malabsorpčního syndromu (např. Crohnova choroba nebo chronická pankreatitida), který by mohl ovlivnit absorpci studovaného léku.
• Anamnéza malignity do 5 let od screeningu, s výjimkou vyléčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, duktálního karcinomu in situ nebo karcinomu prostaty Gleason 6.
• Současné nebo nedávné (během 3 měsíců před screeningem) klinicky významné gastrointestinální onemocnění nebo chirurgický zákrok (včetně cholecystektomie; s výjimkou apendektomie a opravy kýly), které by mohly ovlivnit absorpci studovaného léčiva.
• Klidová tepová frekvence < 40 bpm nebo > 100 bpm při screeningu, potvrzená opakovaným testováním.
• Hemoglobin, počet bílých krvinek, počet krevních destiček nebo absolutní počet neutrofilů nižší než laboratorní LLN při screeningu nebo kontrole, potvrzeno opakovaným testováním. Abnormality hemoglobinu, bílých krvinek, krevních destiček a neutrofilů musí být podle názoru zkoušejícího také klinicky významné, aby byly vyloučeny.
• Hladiny vitaminu B12 a folátu při screeningu, které jsou podle názoru výzkumníka klinicky významné. Poznámka: Hodnocení hladiny vitaminu B12 a folátu lze jednou opakovat, pokud je mimo referenční rozmezí.
• ALT, AST, ALP nebo celkový bilirubin > 1,25 × laboratorně stanovená ULN při screeningu nebo kontrole, potvrzené opakovaným testováním (kromě účastníků s Gilbertovou chorobou, u kterých musí být celkový bilirubin ≤ 2,0 × ULN).
• eGFR < 80 ml/min/1,73 m2, na základě standardního vzorce lokality, při screeningu. Poznámka: Hodnocení eGFR lze jednou opakovat, pokud je mimo referenční rozsah.
• Jakákoli větší operace do 4 týdnů před screeningem.
• Darování krve do krevní banky nebo účast na klinické studii (kromě screeningové návštěvy) do 4 týdnů před screeningem (do 2 týdnů u darování pouze plazmy).
• Krevní transfuze do 4 měsíců před nástupem (den -1).
• Chronické nebo současné aktivní infekční onemocnění vyžadující systémovou antibiotickou, antimykotickou nebo antivirovou léčbu (zahrnuje latentně léčenou tuberkulózu).
• Známá tuberkulózní infekce, která je aktivní, nebo účastníkem hlášená anamnéza tuberkulózy nebo její léčba.
• Pozitivní test na HBV, HCV nebo HIV. Účastníci, jejichž výsledky jsou kompatibilní s předchozí imunizací nebo imunitou v důsledku infekce HBV, mohou být zahrnuti podle uvážení zkoušejícího.
• Příjem živé nebo neživé (včetně atenuované) vakcíny během 3 měsíců před první dávkou studovaného léku nebo očekávání potřeby takové vakcíny během studie.
• Anamnéza významného užívání alkoholu během 3 měsíců před screeningem, definovaná jako pravidelná konzumace alkoholu > 21 jednotek týdně u mužů a > 14 jednotek u žen (1 jednotka = 8 uncí piva nebo 25 ml panák 40% lihu, 1,5 až 2 jednotky = 125 ml sklenice vína, v závislosti na typu).
• Pozitivní močový nebo dechový test na etanol nebo pozitivní vyšetření moči nebo séra na zneužívání drog, které nelze jinak vysvětlit povolenými souběžnými léky nebo dietou.
• Současná léčba nebo léčba během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva, s jinou zkoumanou medikací nebo aktuálním zařazením do jiné studie zkoumané drogy.
• Současná léčba nebo léčba během 15 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku, pomocí induktoru nebo inhibitoru CYP3A4, P-gp nebo BCRP (viz databáze lékových interakcí [2024] za zakázané drogy).
• Konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy, pomel, exotických citrusových plodů, hybridů grapefruitů nebo ovocných šťáv do 72 hodin před první dávkou studovaného léku.
• Současné užívání zakázaných léků, jak je popsáno v protokolu.
• Anamnéza jakékoli významné alergie na léky (jako je anafylaxe nebo hepatotoxicita), kterou zkoušející považoval za klinicky relevantní.
• Známá přecitlivělost nebo závažná reakce na povorcitinib nebo na kteroukoli pomocnou látku povorcitinibu nebo na jakýkoli inhibitor JAK (viz IB).
• Neschopnost podstoupit venepunkci nebo tolerovat žilní vstup.
• Neschopnost podstoupit nebo tolerovat více kožních biopsií.
• Anamnéza užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin do 1 měsíce před screeningem.
• Použití léků na předpis (včetně hormonální antikoncepce) během 14 dnů před podáním studovaného léčiva nebo léků/produktů bez předpisu (včetně vitamínů, minerálů a fytoterapeutických/rostlinných/rostlinných přípravků) během 7 dnů před podáním studovaného léčiva. Je však povoleno občasné podávání standardních dávek paracetamolu a ibuprofenu a standardních dávek vitamínů. Megadávky vitamínů nebo doplňků nejsou přípustné.
• Nadměrné cvičení (např. Ironman®, triatlon) do 7 dnů před nástupem na pobyt (den -1).
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Jakýkoli stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval plnou účast ve studii, včetně podávání studovaného léku a účasti na požadovaných studijních návštěvách; představovat významné riziko pro účastníka; nebo zasahovat do interpretace studijních dat.
• Tetování nebo zjizvení v místech odběru vzorků kůže.
• Anamnéza keloidních nebo hypertrofických jizev.