Cadonilimab (AK104) v kombinaci s chemoterapií a bevacizumabem jako léčba první linie u mutovaného RAS nebo pravostranného metastatického MSS kolorektálního karcinomu

Kritéria zahrnutí:

1. Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas, který musí být podepsán před provedením určených výzkumných postupů požadovaných pro studii.
2. Věk v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) je ≥ 18 let a ≤ 75 let, muži i ženy.
3. Organizace Eastern Cancer Collaborative Organization (ECOG) má skóre fyzické zdatnosti 0 nebo 1.
4. Očekávaná doba přežití je ≥ 3 měsíce.
5. Histopatologicky potvrzený recidivující nebo neléčitelný metastatický kolorektální adenokarcinom (UICC/AJCC kolorektální systém stadia TNM (8. vydání 2017))
6. Genetické testování odhalilo mutace RAS (včetně KRAS a NRAS) nebo primární místa lokalizovaná v pravé polovině tlustého střeva (včetně slepého střeva, stoupajícího tlustého střeva a proximálních 2/3 příčného tlustého střeva).
7. Neabsolvoval systémovou léčbu pro recidivující nebo metastazující onemocnění.
8. Podle standardu RECIST v1.1 existuje alespoň jedna měřitelná nádorová léze. Souhlasíte s poskytnutím archivovaných nebo čerstvě získaných vzorků nádorové tkáně (tkáňové voskové bloky [FFPE] fixované v parafinu zalité ve formalínu nebo alespoň 5 neobarvených řezů vzorků nádorové tkáně) k potvrzení exprese PD-L1.
9. Časový interval mezi ukončením adjuvantní terapie byl >12 měsíců.

10. S dobrou funkcí orgánů:

    1. Rutinní krevní vyšetření (během prvních 7 dnů randomizace nebyly použity žádné krevní složky nebo buněčné růstové faktory k podpoře léčby):

       • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
       • počet krevních destiček ≥ 100 × 10^9/l;
       • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.

    2. ledviny:

       Kreatinin <1,5 × ULN nebo rychlost clearance kreatininu * (CrCl) vypočtená hodnota ≥ 50 ml/min;

       *K výpočtu CrCl bude použit vzorec Cockcroft Fault: CrCL (ml/min)={(140 věk) × tělesná hmotnost (kg) × F} /(SCr (mg/dl) × 72) Mezi nimi: F=1 pro muže a F=0,85 pro ženy; SCr=sérový kreatinin. Bílkoviny v moči<2+nebo 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči<1,0g.

    3. Játra:

       Celkový bilirubin v séru (TBiL) ≤ 1,5 × ULN; AST a ALT ≤ 2,5 × ULN (AST a ALT ≤ 5 pro subjekty s jaterními metastázami) × ULN, ale není doprovázeno zvýšeným bilirubinem);

    4. Koagulační funkce:

       Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN

    5. Funkce štítné žlázy: hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤ ULN; Pokud jsou abnormální, měly by být vyšetřeny hladiny T3 a T4 a lze zvolit normální hladiny

11. Ženy s plodností musí podstoupit sérový těhotenský test do 72 hodin před první medikací a výsledek by měl být negativní. Pokud se žena s plodností zapojí do sexuální aktivity s nesterilizovaným mužským partnerem, subjekt musí přijmout přijatelnou antikoncepční metodu počínaje screeningem a musí souhlasit s pokračováním v používání antikoncepční metody po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku; Periodická abstinence a bezpečná perioda antikoncepce jsou nepřijatelné antikoncepční metody. Zda vysadit antikoncepci po tomto časovém bodě by mělo být projednáno s výzkumníky.

    1. Ženy s plodností jsou ty, které nepodstoupily chirurgickou sterilizaci (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomii nebo totální hysterektomii) nebo osoby, které neprodělaly menopauzu (definované jako osoby, které přestaly menstruovat po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativních lékařských důvodů a jejichž hladiny hormonu stimulujícího folikuly v séru jsou v rámci laboratorní reference řada žen po menopauze);
    2. Účinnou antikoncepční metodou se rozumí metoda antikoncepce s nízkou mírou selhání (např. méně než 1 % ročně) při nepřetržitém a správném používání. Ne všechny metody antikoncepce jsou účinné. Kromě bariérové ​​antikoncepce mohou ženy s plodností používat také hormonální antikoncepci (jako jsou antikoncepční pilulky), nitroděložní tělísko atd., aby bylo zajištěno, že nedojde k otěhotnění.

Kritéria vyloučení:

1. Dříve byla léčena monoklonální protilátkou PD-1, monoklonální protilátkou PD-L1 nebo monoklonální protilátkou CTLA-4.
2. Bylo zjištěno, že nádorová tkáň je dMMR nebo MSI-H
3. Během prvních 2 týdnů randomizace obdrželi paliativní lokální léčbu; Přijatá systémová nespecifická imunomodulační léčba (jako je interleukin, interferon, thymosin atd.) během prvních 2 týdnů randomizace; V prvních 2 týdnech randomizace dostávali čínskou bylinnou medicínu nebo tradiční čínské patentované léky a jednoduché přípravky s protinádorovými indikacemi.
4. V současné době se účastní jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační, neintervenční klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.
5. Měl nebo byl v současné době přítomen s jinými malignitami během prvních 3 let randomizace. Lze zahrnout následující stavy: vyléčený karcinom děložního čípku in situ, nemelanomový karcinom kůže a povrchové tumory močového měchýře [Ta (neinvazivní tumor), Tis (rakovina in situ) a T1 (nádor infiltrující bazální membránu)].
6. Mít aktivní nebo neléčené metastázy v mozku, meningeální metastázy, kompresi míchy nebo leptomeningeální onemocnění. Nicméně účastníci, kteří splňují následující požadavky a mají měřitelné léze mimo centrální nervový systém, mohou být zapsáni: asymptomatičtí po léčbě, obrazově stabilní alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby (pokud nejsou žádné nové nebo rozšířené mozkové metastázy ) a ukončili léčbu systémovými glukokortikoidy a antikonvulzivními léky po dobu alespoň 2 týdnů.
7. Máte klinické příznaky pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo pleurálního/ascitu, které vyžadují častou drenáž (≥ jednou za měsíc).

8. Aktivní autoimunitní onemocnění, která vyžadují systematickou léčbu během prvních 2 let od randomizace, nebo autoimunitní onemocnění, u kterých výzkumník určí, že se mohou opakovat nebo plánovat léčbu. Kromě následujících:

   1. Kožní onemocnění, která nevyžadují systematickou léčbu (jako je vitiligo, alopecie, psoriáza nebo ekzém);
   2. Hypotyreóza způsobená autoimunitní tyreoiditidou vyžaduje pouze stabilní dávky hormonální substituční terapie;
   3. Diabetes typu I vyžadující pouze stabilní dávku inzulínové substituční terapie;
   4. Dětské astma se zcela zmírnilo a v dospělosti není potřeba žádný zásah;
   5. Vědci zjistili, že se nemoc nebude opakovat bez vnějších spouštěcích faktorů.

9. Jakékoli z následujících kardiovaskulárních nebo cerebrovaskulárních onemocnění nebo rizikových faktorů:

   1. Vyskytla se infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, akutní nebo přetrvávající ischemie myokardu, symptomatické srdeční selhání (stupeň 2 nebo vyšší podle funkční klasifikace New York Heart Association), symptomatická nebo špatně kontrolovaná arytmie nebo jakákoli příhoda arteriálního tromboembolismu během prvních 6 měsíců po randomizaci.
   2. Anamnéza hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo jiného závažného tromboembolismu během prvních 3 měsíců po randomizaci.
   3. Máte závažné cévní onemocnění, jako je aneuryzma aorty, aneuryzma disekce aorty, stenóza vnitřní krkavice, která mohou ohrozit život nebo vyžadovat operaci do 6 měsíců.
   4. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg po standardní antihypertenzní léčbě)
   5. Předchozí anamnéza myokarditidy a kardiomyopatie.
   6. Ejekční frakce levé komory (LVEF)<50 %.
10. Toxicita, která nebyla zmírněna předchozí protinádorovou terapií, je definována jako neregrese k obecnému terminologickému standardu National Cancer Institute pro nežádoucí příhody ((NCICTCAE v5.0) úroveň 0 nebo 1, nebo úroveň specifikovaná v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou vypadávání vlasů/pigmentace, ≥ onemocnění periferních nervů úrovně 2).
11. Přítomnost intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonie je známá a onemocnění je v současnosti symptomatické nebo v minulosti vyžaduje systémovou léčbu glukokortikoidy. Výzkumníci zjistili, že může ovlivnit hodnocení toxicity nebo řízení související se studovanou léčbou.
12. Je známo, že existuje aktivní plicní tuberkulóza. Subjekty s podezřením na aktivní plicní tuberkulózu musí podstoupit rentgenové vyšetření hrudníku, vyšetření sputa a eliminaci prostřednictvím klinických symptomů a známek.
13. Během prvních 2 týdnů po randomizaci dostávali systémovou protiinfekční léčbu (kromě antivirové léčby hepatitidy B nebo C).
14. Známá historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk.
15. Zobrazení (CT nebo MRI) ukazuje, že nádor pronikl do velkých krevních cév nebo není jasně ohraničen od krevních cév.
16. Mají klinicky aktivní divertikulitidu, abdominální absces a gastrointestinální obstrukci, nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny.
17. Klinicky významné krvácivé příznaky nebo tendence ke krvácení během prvního měsíce po randomizaci, jako je gastrointestinální krvácení, aktivní hemoptýza nebo krvácení, onemocnění srážení krve, užívají warfarin, aspirin nebo jiná protidestičková léčiva (kromě udržovacích dávek: aspirin ≤100 mg/den, klopidogrel ≤ 75 mg/den), nebo bez ohledu na závažnost, jedinci s jakýmikoli známkami krvácení nebo anamnézou, o kterých zkoušející určil, že nejsou vhodní pro zařazení.
18. Během prvních 28 dnů od randomizace podstoupil rozsáhlou chirurgickou léčbu, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění (kromě biopsie jehlou nebo gastroenteroskopické biopsie tkáně).
19. Jedinci se známou anamnézou imunitní nedostatečnosti nebo pozitivním testem na HIV, Známá aktivní infekce syfilis.

20. Subjekty, které vyžadují systémovou léčbu glukokortikoidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalentní dávka) nebo jinými imunosupresivními léky během prvních 14 dnů po randomizaci. Kromě následujících:

    1. Pokud neexistuje aktivní autoimunitní onemocnění, je povoleno používat inhalační, oční nebo topické kortikosteroidy nebo jiné kortikosteroidy v dávce ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
    2. Dávkování systémových glukokortikoidů ve fyziologických dávkách je ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných glukokortikoidů.
    3. Glukokortikoidy se používají jako předléčba reakcí souvisejících s infuzí nebo alergických reakcí (jako je medikace před CT vyšetřením).
21. U neléčených aktivních subjektů s hepatitidou B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA více než 1 000 kopií/ml [200 IU/ml] nebo vyšší než spodní detekční limit) musí pacienti s hepatitidou B během studie dostávat léčbu proti viru hepatitidy B období; Aktivní jedinci s hepatitidou C (s pozitivními HCV protilátkami a hladinami HCV-RNA nad detekčním limitem).
22. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před randomizací nebo plánovali dostat živou vakcínu během období studie.
23. Jedinci, kteří mají v anamnéze alergické nebo hypersenzitivní reakce na cadonilimab, bevacizumab, kapecitabin, oxaliplatinu nebo kteroukoli z jejich složek. Je známa anamnéza těžké přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky.
24. Podle úsudku zkoušejícího existuje průvodní onemocnění, které vážně ohrožuje bezpečnost subjektů nebo narušuje dokončení studie, případně subjektů, které nebyly vhodné pro zařazení z jiných důvodů.