5G-EMERALD: Amivantamab u maligních mozkových nádorů (5G-EMERALD)

Kritéria zahrnutí pro fázi 1b:

1. Pacienti s histologicky potvrzeným pokročilým glioblastomem stadia IV WHO (po čtvrtém vydání 2016). Podle nového pátého vydání WHO klasifikace nádorů centrálního nervového systému z roku 2021 to bude zahrnovat:

   • Glioblastom, IDH-divoký typ 4. stupně
   • Astrocytom, IDH-mutant, stupeň 4 (nižší stupeň 2/3 nejsou zahrnuty)
   • Difuzní hemisférický gliom, mutant H3 G34 stupně 4
2. Pacienti pro fázi 1 budou muset mít souhlas s programem Minderoo Precision Brain Tumor Program a mít k dispozici údaje o celém genomu a transkriptomu.
3. Pacienti pro kohorty s relapsem budou způsobilí při prvním relapsu po dokončení optimálního chirurgického zákroku a adjuvantní chemo-radioterapie na bázi Stupp (nebo ekvivalentu). Budou muset mít měřitelné onemocnění na základě hodnocení odpovědi v neuro-onkologii (RANO) nebo hodnotitelné onemocnění.
4. Pacienti do kohorty s minimální reziduální nemocí (MRD) v první linii budou způsobilí po dokončení optimálního chirurgického zákroku a adjuvantní chemoradioterapie na bázi Stupp, pokud splňují všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení.
5. 16 let nebo více.
6. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
7. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-1.
8. Neurologicky stabilní (např. bez progrese neurologických symptomů nebo vyžadující eskalující dávky systémové steroidní terapie během posledního týdne).
9. Písemný (podepsaný nebo datovaný) informovaný souhlas a schopnost spolupracovat při léčbě a sledování.

10. Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže. Tato měření musí být provedena do jednoho týdne před první dávkou kteréhokoli IMP:

    Hemoglobin (Hb): ≥ 10,0 g/dl Absolutní počet neutrofilů: ≥ 1,5 x 10^9/L Počet krevních destiček: ≥ 75 x 10^9/l Koagulace: INR <1,5 a APTT <1,5x, pokud není antikoagulovaný INR stabilní > 7 dny v zamýšleném terapeutickém rozmezí při antikoagulaci Bilirubin: ≤ 1,5 x ULN; subjekty s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud je konjugovaný bilirubin v normálních mezích.

    Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST): < 3 x ULN Albumin: ≥ 28 g/l Kreatinin: <1,5 x ULN a clearance kreatininu > 45 ml/min, měřeno nebo vypočteno na základě Cockcroft-Gaultova vzorce Sodík: ≥ 130 mmol/L Draslík, Vápník, Hořčík, Fosforečnan: V rámci normálního rozmezí (výměna je povolena) Bílkoviny v moči: < 1+ na měrce

11. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu a do 72 hodin od první dávky studijní léčby a musí souhlasit s dalšími těhotenskými testy v séru nebo moči během studie.

12. Účastníkem musí být jeden z následujících: a. není v plodném věku, b. schopnosti otěhotnět a praktikovat skutečnou abstinenci po celou dobu studie, včetně až 6 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby, nebo c. reprodukčního potenciálu a praktikování 2 metod antikoncepce, z toho 1 vysoce účinné na uživateli nezávislé metody a druhé metody, aby se zabránilo oplodnění partnerky nebo otěhotnění. Účastnice musí souhlasit s pokračováním antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

    Další podrobnosti naleznete v části 4.1 pokynů CTFG „Doporučení týkající se antikoncepce a těhotenských testů v klinických studiích“ a v části 9.6 hlavního protokolu.

    Poznámka: Pokud se po zahájení studie změní plodnost (např. účastnice ve fertilním věku, která není heterosexuálně aktivní, se stane aktivní, premenarchální účastnice zažije menarché), musí účastnice zahájit antikoncepci, jak je popsáno výše.

13. Účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce během studie a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby.
14. Účastník musí během studie a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby nosit kondom, když se zapojí do jakékoli činnosti, která umožňuje průchod ejakulátu jiné osobě. Účastník, který je sexuálně aktivní s partnerem ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním kondomu se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem a jeho partner musí také praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce (tj. zavedené používání orální, injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce zavedení nitroděložního tělíska [IUD] nebo intrauterinního systému uvolňujícího hormony [IUS]). Pokud je účastník vazektomizován, musí stále používat kondom (se spermicidem nebo bez něj) k zabránění průchodu expozice ejakulací, ale jeho partner nemusí používat antikoncepci.
15. Účastník musí souhlasit s tím, že během studie a minimálně 6 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby nebude darovat sperma za účelem reprodukce.
16. Účastník musí být ochoten a schopen dodržovat omezení životního stylu specifikovaná v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení pro fázi 1b:

1. Příjem léčby před první dávkou studovaného léku (1. cyklus, 1. den) v intervalu kratším, než je uvedeno:

   • Cytotoxická chemoterapie během předchozích 2 týdnů nebo 6 týdnů pro nitrosomočoviny
   • Bevacizumab během předchozích 6 týdnů
   • Pět poločasů jakéhokoli zkoušeného nebo licencovaného léčivého přípravku s malou molekulou.
2. Předchozí léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu nebo vakcinační terapie není povolena. Předchozí terapie cílená na EGFR není povolena. Předchozí použití jakéhokoli jiného imunomodulačního zkoumaného činidla musí být projednáno se sponzorským týmem a CI.
3. Přetrvávající toxicita 2. nebo vyššího stupně z již existujících stavů nebo z předchozí léčby.
4. Pacienti s karcinomatózní meningitidou, leptomeningeálním šířením nádoru, šířením nádoru do mozkového kmene nebo míchy.
5. Má známky nedávného intratumorálního nebo peritumorálního krvácení na výchozí MRI. Vhodné budou pacienti s radiologickými nálezy, které jsou stabilní na alespoň 2 po sobě jdoucích MRI skenech s odstupem alespoň 3 týdnů.
6. Anamnéza klinicky významných poruch krvácení, včetně významného gastrointestinálního (GI) krvácení během posledních 6 měsíců.

7. Účastník má aktivní kardiovaskulární onemocnění, mimo jiné včetně:

   • Anamnéza hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie během 1 měsíce před první dávkou studovaného léku nebo kteréhokoli z následujících v průběhu 6 měsíců před první dávkou studovaného léku: infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, koronární/ periferní arteriální bypass nebo jakýkoli akutní koronární syndrom. Klinicky nevýznamné trombózy, jako je neobstrukční trombus spojený s katetrem, náhodná nebo asymptomatická plicní embolie, nejsou vylučující. Pacienti užívající warfarin budou muset přejít na léčbu nízkomolekulárním heparinem.
   • Účastník má významnou genetickou predispozici k žilním tromboembolickým příhodám (VTE), jako je faktor V Leiden.
   • Účastník má v anamnéze VTE a není na vhodné terapeutické antikoagulaci podle National Comprehensive Cancer Network (NCCN) nebo místních směrnic.
   • Nekontrolovaná (perzistentní) hypertenze: systolický krevní tlak > 160 mm Hg; diastolický krevní tlak > 100 mm Hg.
   • Městnavé srdeční selhání (CHF), definované jako třída III-IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo hospitalizace pro CHF (jakákoli třída NYHA) během 6 měsíců od první dávky studovaného léku.
   • Současné a klinicky významné abnormality na EKG při screeningu, včetně korigovaného QT intervalu (QTcF > 460 ms).
8. Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiných stavů, které mohou interferovat s enterální absorpcí. Pacienti s anamnézou nebo aktivním zánětlivým onemocněním střev (např. Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida). Pacienti s akutní nebo chronickou pankreatitidou. Anamnéza GI perforace nebo píštěle.
9. Obsahuje bílkoviny v moči > 1 g/24 hodin. Účastníci s > 1+ na testování moči pomocí měrky podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie.
10. Má významné plicní onemocnění včetně pneumonitidy, intersticiální plicní onemocnění (včetně ILD/pneumonitidy vyvolané léky nebo zářením), idiopatickou plicní fibrózu, cystickou fibrózu, aktivní tuberkulózu nebo oportunní infekce v anamnéze (včetně PCP nebo cytomegalovirové (CMV) pneumonie).
11. Účastník je sérologicky pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg), Poznámka: Účastníci s předchozí anamnézou viru hepatitidy B (HBV) prokázanou pozitivní protilátkou proti hepatitidě B jsou způsobilí, pokud měli při screeningu 1) negativní HBsAg a 2) a HBV DNA (virová nálož) pod spodním limitem kvantifikace podle lokálního testování. Subjekty s pozitivním HBsAg v důsledku nedávné vakcinace jsou způsobilé, pokud je HBV DNA (virová nálož) pod spodním limitem kvantifikace podle lokálního testování.
12. Účastník je sérologicky pozitivní na protilátky proti hepatitidě C. Poznámka: Účastníci s předchozí anamnézou viru hepatitidy C (HCV), kteří dokončili antivirovou léčbu a následně prokázali HCV RNA pod spodním limitem kvantifikace na lokální testování, jsou způsobilí.
13. Účastník má jiné klinicky aktivní infekční onemocnění jater.

14. Účastník je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s 1 nebo více z následujících:

    • Přijímání antiretrovirové terapie (ART), která může interferovat se studovanou léčbou (konzultujte se sponzorem pro posouzení medikace před zařazením).
    • Počet CD4 < 350 při screeningu
    • Oportunní infekce definující AIDS do 6 měsíců od zahájení screeningu
    • Nesouhlasit se zahájením ART a být na ART > 4 týdny plus virová nálož HIV < 400 kopií/ml na konci 4týdenního období (aby bylo zajištěno, že ART je tolerována a HIV kontrolována).

15. Účastník trpí nekontrolovatelnou nemocí, mimo jiné včetně:

    • Nekontrolovaný diabetes
    • Probíhající nebo aktivní infekce (zahrnuje infekci vyžadující léčbu antimikrobiální terapií [účastníci budou muset dokončit antibiotika 1 týden před zahájením léčby ve studii] nebo diagnostikovanou virovou infekci nebo podezření na ni.
    • aktivní krvácivá diatéza
    • Zhoršená oxygenace vyžadující nepřetržité doplňování kyslíku
    • Psychiatrické onemocnění, sociální situace nebo jiné okolnosti, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
    • Jakýkoli oftalmologický stav, který je klinicky nestabilní
16. Požadavek steroidů na kontrolu neurologických příznaků > 3 mg dexametazonu denně (pacientům bude umožněno zapsat se, pokud užívali stabilní dávku steroidů ekvivalentní nebo nižší než 3 mg dexametazonu po dobu alespoň 5 dnů před 1. dnem cyklu 1).
17. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: neaktivní vakcíny včetně vakcín proti COVID jsou povoleny před 1 týdnem dne 1 cyklu 1).

18. Souběžná nebo předchozí malignita jiná než studované onemocnění. Následující výjimky vyžadují konzultaci s hlavním řešitelem:

    1. Nesvalová invazivní rakovina močového měchýře (NMIBC) léčená během posledních 24 měsíců, která se považuje za zcela vyléčenou.
    2. Rakovina kůže (nemelanomová nebo melanomová) léčená během posledních 24 měsíců, která je zcela vyléčena.
    3. Neinvazivní karcinom děložního čípku léčený během posledních 24 měsíců, který je považován za zcela vyléčený.
19. Je účastníkem nebo plánuje účast na jiném intervenčním klinickém hodnocení a zároveň se účastní této studie fáze 1. Účast na pozorovací studii by byla přijatelná.
20. Účastník podstoupil velký chirurgický zákrok s vyloučením zavedení cévního vstupu nebo biopsie nádoru, nebo měl významné traumatické poranění během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo menší chirurgický zákrok během 2 týdnů, nebo se plně nezotavil z chirurgického zákroku, nebo má operaci plánovanou během čas, kdy se od účastníka očekává účast ve studii. Poznámka: Účastnit se mohou účastníci s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii.
21. Účastník má paliativní radioterapii do 1 týdne od první dávky studovaného léku,
22. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil z pacienta dobrého kandidáta pro klinickou studii.