Randomizovaná sekundární adjuvantní léčebná intervenční studie srovnávající trastuzumab-deruxtekan s terapií SOC u pacientů s EBC s molekulárním relapsem (SURVIVE HERoes)

Kritéria zahrnutí:

Pacienti budou mít nárok na účast ve studii, pokud splní následující kritéria:

1. Písemný informovaný souhlas se všemi postupy studie v souladu s místními regulačními požadavky před zahájením specifických protokolových postupů.
2. Ženy nebo muži, ≥ 18 let a ≤ 75 let.

3. Invazivní karcinom prsu odhalený lokální patologií, která je buď:

   1. HER2-pozitivní definovaný jako imunohistochemické (IHC) skóre 3+ a/nebo pozitivní in situ hybridizací (ISH) u Her2 2+ nádorů (jak je definováno v 2018 American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists [ASCO-CAP] pokyny)
   2. HER2-low definovaný jako imunohistochemické (IHC) skóre 1+ nebo IHC skóre 2+ s povinnou negativní in situ hybridizací (ISH), jak je definováno v American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists [ASCO-CAP ] pokyny.
4. Kompletní resekce tumoru s resekčními okraji bez invazivního karcinomu (R0).
5. Účast ve studii SURVIVE a důkazy o molekulárním relapsu (podle hodnocení na základě pozitivního výsledku ctDNA získaného ve studii SURVIVE)
6. Žádné známky metastatického relapsu odhalené CT vyšetřením (břicho/hrudník) a SPECT vyšetřením kostí, které musí být provedeno do 8 týdnů před randomizací (M0).
7. Dokončení chirurgického zákroku, (neo-)adjuvantní chemoterapie (pokud je to relevantní) a radiační terapie (pokud je to relevantní, podle toho, co nastalo naposledy) alespoň 6 měsíců před randomizací.
8. Adjuvantní/postneoadjuvantní léčba trastuzumabem, pertuzumabem, T-DM1, kapecitabinem, pembrolizumabem a olaparibem musí být ukončena po randomizaci do ramene A (léčba trastuzumab deruxtekanem). Musí být dodrženy vymývací doby (viz tabulka 2). Endokrinní terapie (tj. Tamoxifen, Letrozol, Anastrozol, Fulvestrant nebo Exemestan) lze podávat současně s léčbou trastuzumab deruxtekanem.
9. Známý stav HR podle místního laboratorního hodnocení, jak je definováno směrnicemi ASCO-CAP (≥1 %): HR-pozitivní stav definovaný buď pozitivním stavem estrogenového receptoru (ER) a/nebo pozitivního progesteronového receptoru (PR). HR-negativní stav definovaný jak známou negativní ER, tak známou negativní PR
10. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % během 28 dnů před randomizací
11. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 při screeningu
12. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně během 28 dnů před randomizací, jak je popsáno v tabulce 1. Kritéria funkce orgánů a kostní dřeně musí být splněna také při opakování laboratorních testů během 3 dnů před cyklem 1. den 1. Transfuze (červené krvinky nebo krevní destičky) popř. Podávání G-CSF není povoleno během 2 týdnů před dnem, kdy se hodnotí funkce kostní dřeně.
13. Adekvátní vymývací období léčby před léčbou trastuzumab deruxtekanem (v případě randomizace do kohorty A), definované v tabulce 2.

14. Ženské subjekty: Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v séru u žen ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem. U žen ve fertilním věku musí být při screeningové návštěvě k dispozici negativní výsledek těhotenského testu v séru (test musí mít citlivost alespoň 25 mIU/ml) a těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v moči před každé podání Investigational Medicinal Product (IMP).

    1. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (podstoupily bilaterální salpingektomii, bilaterální ooforektomii nebo kompletní hysterektomii) nebo nejsou postmenopauzální. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.
    2. Pacientky ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz 5.5.1.) od doby screeningu a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 7 měsíců po poslední dávce IMP. Ne všechny metody antikoncepce jsou vysoce účinné. Pacientky se musí během studie a 7 měsíců po poslední dávce IMP zdržet kojení. Úplná heterosexuální abstinence po dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou antikoncepční metodou, pokud je v souladu s obvyklým životním stylem pacientky (je třeba vzít v úvahu dobu trvání klinické studie); periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné.
    3. Ženské subjekty nesmí darovat nebo získat pro vlastní potřebu vajíčka od doby randomizace a během období studijní léčby a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studovaného léku. Po celou tuto dobu by se měly zdržet kojení. Před zařazením do této studie lze zvážit uchování vajíček.
15. Muži: Nesterilizovaní pacienti mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 4 měsíců po poslední dávce IMP používat kondom se spermicidem. Úplná heterosexuální abstinence po dobu trvání studie a období vymývání léku je přijatelnou antikoncepční metodou, pokud je v souladu s obvyklým životním stylem pacientky (je třeba vzít v úvahu dobu trvání klinické studie); periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné. Důrazně se doporučuje, aby partnerky mužského pacienta během tohoto období také používaly alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je popsáno v bodě 5.5.1. Kromě toho by se pacienti mužského pohlaví měli zdržet otcovství dítěte nebo zmrazení či darování spermatu od doby randomizace/zařazení během studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce IMP. Před zařazením do této studie by měla být zvážena konzervace spermatu.

Kritéria vyloučení:

1. Rakovina prsu stadia IV (metastatická).

2. Pacienti s anamnézou jakékoli sekundární primární malignity nejsou způsobilí s následujícími výjimkami:

   • ipsi- nebo kontralaterální neinvazivní karcinom prsu (DCIS)
   • jiné, kurativní onemocnění in situ
   • adekvátně léčený nemelanomový karcinom kůže
3. Předchozí ošetření T-DXd.
4. Kombinace T-DXd s jakoukoli jinou protinádorovou léčbou není povolena, s výjimkou endokrinní terapie.
5. Má zneužívání návykových látek nebo jakékoli jiné zdravotní stavy, jako jsou klinicky významné srdeční nebo psychické stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
6. Pacienti s anamnézou infarktu myokardu (MI) během 6 měsíců před první expozicí studijní intervenci, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (třída II až IV New York Heart Association), subjekty s hladinami troponinu nad ULN při screeningu (jak je definováno výrobcem) a bez jakýchkoli příznaků souvisejících s myokardem by měl před zařazením podstoupit kardiologickou konzultaci, aby se vyloučil IM.
7. Korigované prodloužení QT intervalu (QTcF) na > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži) na základě průměru screeningového triplikátu 12svodového EKG.
8. Anamnéza (neinfekční) intersticiální plicní nemoc (ILD) / pneumonitida, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu nebo pokud podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.
9. Nekontrolovaná infekce vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika
10. Aktivní primární imunodeficience, známá nekontrolovaná aktivní infekce HIV nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Subjekty by měly být před randomizací/zařazením testovány na HIV, pokud to vyžadují místní předpisy nebo institucionální kontrolní komise (IRB)/etická komise (EC).

11. Kritéria pro plíce:

    1. Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení, jakékoli základní plicní poruchy (například plicní embolie během tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká CHOPN, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.)
    2. Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.), kde je v době screeningu zdokumentováno nebo podezření na postižení plic. Úplné podrobnosti o poruše by měly být zaznamenány v elektronickém formuláři kazuistiky (eCRF) pro pacienty zařazené do studie.
    3. Předchozí pneumonektomie (kompletní)

12. Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV jsou způsobilí pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

    • HBsAg (-) (po dobu > 6 měsíců bez antivirové léčby),
    • Anti-HBc (+) (IgG nebo celkový Ig),
    • HBV DNA nedetekovatelná,
    • Normální architektura jater (nepřítomnost jakékoli jaterní patologie včetně absence cirhózy nebo fibrózy při předchozím zobrazení nebo biopsii,
    • Nepřítomnost koinfekce HCV nebo historie koinfekce HCV.
    • Přístup k místnímu odborníkovi na hepatitidu B během studie a po ní. Tito účastníci by měli být pečlivě sledováni z hlediska reaktivace HBV.

13. Příjem živé oslabené vakcíny (mRNA a replikačně deficitní adenovirové vakcíny se nepovažují za oslabené živé vakcíny) během 30 dnů před první dávkou T-DXd.

    Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce IMP.

14. Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnotu.

    Poznámka: Toxicita související s endokrinní terapií by měla být zdokumentována, ale nevede k vyloučení pacienta ze studie.

    Rovněž mohou být zařazeni jedinci s chronickými, stabilními toxicitami stupně 2 (definovanými jako žádné zhoršení na > stupeň 2 po dobu alespoň 3 měsíců před prvním vystavením studijní intervenci a zvládnuté standardní léčbou), které zkoušející považuje za související s předchozím protinádorovým onemocněním terapie, jako je:

    1. Neuropatie vyvolaná chemoterapií
    2. Únava
    3. Zbytkové toxicity z předchozí imuno-onkologické léčby: Endokrinopatie 1. nebo 2. stupně, které mohou zahrnovat:

    i. Hypotyreóza/hypertyreóza ii. Diabetes typu 1 iii. Hyperglykémie iv. Adrenální insuficience v. Adrenalitida vi. Hypopigmentace kůže (vitiligo)

15. Známá alergie nebo přecitlivělost na studovanou léčbu nebo kteroukoli pomocnou látku studovaného léku.
16. Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky v anamnéze.
17. Těhotné nebo kojící pacientky nebo pacientky, které plánují otěhotnět.