Hodnocení lipozomu irinotekanu (II) v kombinaci s 5-FU, LV a bevacizumabem pro mCRC

Kritéria zahrnutí:

1. Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let, pohlaví není omezeno;
2. Diagnostika kolorektálního karcinomu histopatologií a/nebo cytologií, klinické záznamy ukazující inoperabilní pokročilý metastatický karcinom tlustého střeva nebo konečníku (tj. stadium IV podle stagingového systému UICC AJCC TNM [8. vydání 2017]);
3. Alespoň 1 měřitelná cílová léze podle kritérií RECIST v1.1 (tj. neuzlinové léze s délkou CT skenu ≥10 mm a uzlové léze s krátkým průměrem CT skenu ≥15 mm);
4. Předchozí léčba na bázi oxaliplatiny první nebo druhé linie se selháním léčby nebo intolerancí*; Poznámka: *Selhání léčby nebo intolerance je definována jako (1) progrese onemocnění během léčby nebo progrese onemocnění do 6 měsíců od konečné léčby, a to jak s jasným důkazem zobrazení nebo klinické progrese, a (2) pacienti, kteří odstoupili z léčby kvůli intoleranci nežádoucí účinek léčby, podle kritérií NCI-CTCAE v5.0, nesnášenlivost je definována jako: a. Hematologická toxicita: neutropenie III. stupně doprovázená horečkou >38,5 °C, trombocytopenie III. stupně s krvácivými příznaky a další hematologické toxické reakce IV. nebo vyššího stupně; b. Nehematologická toxicita: stupeň III nebo vyšší nehematologické toxické reakce; a c. Dosažení výše uvedených toxických reakcí, které podle úsudku zkoušejícího představují pokračování původního léčebného režimu.
5. skóre fyzického stavu ECOG 0-1;
6. Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce;
7. Žádná závažná orgánová dysfunkce, to znamená, že úroveň orgánových funkcí subjektu a související laboratorní ukazatele musí splňovat následující požadavky do 14 dnů před první medikací: (1) Krevní rutina (žádná krevní transfuze, transfuze krevních destiček, růstové faktory a další podpůrná léčba) : bílé krvinky (WBC) ≥ 3,0 × 109/l; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 109/l; Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l; (2) Biochemie krve: sérový albumin (ALB) ≥ 30 g/l; Alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5násobek horní normální hodnoty (ULN), a pokud jsou metastázy v játrech, ALT/AST ≤ 5 × ULN; Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance endogenního kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce; (3) Rutina moči: Rutina moči ukazuje bílkovinu v moči < + +; Pokud je výchozí hladina bílkovin v moči ≥ + +, je nutné potvrdit, že 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči je ≤ 1,0 g; (4) Funkce koagulace (do 14 dnů před první dávkou): protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN (bez antikoagulační léčby); Pokud je subjekt léčen stabilní dávkou antikoagulantu nebo antagonisty vitaminu K (jako je warfarin, heparin nebo jejich analogy), za předpokladu, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) protrombinového času je ≤ 1,5, je povoleno použít nízkou -dávka warfarinu (1 mg perorálně jednou denně) nebo nízké dávky aspirinu (nepřesahující 100 mg denně) pro preventivní účely; (5) Srdeční funkce: normální 12svodový elektrokardiogram nebo abnormální 12svodový elektrokardiogram bez klinického významu posouzený zkoušejícím (tj. QTcF < 450 ms u mužů, QTcF < 470 ms u žen); Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ dolní hranice normální hodnoty (tj. LVEF ≥ 50 %).
8. Jiná předchozí antineoplastická léčba by měla být ukončena na 4 týdny nebo déle a celkový fyzický stav nebo související nežádoucí účinky se obnovily (toxicita ≤1 stupeň) nebo dosáhly stabilního stavu;
9. Sérový těhotenský test musí být negativní a musí být bez laktace u žen ve fertilním věku do 7 dnů před podáním testu Ženy v plodném věku nebo muži, jejichž partnery jsou ženy ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním lékařsky schválené antikoncepce (např. nitroděložní tělísko, mužská chirurgická sterilizace, antikoncepční pilulky nebo kondomy) po dobu trvání zkoušky;
10. Dobrovolně se zúčastnit a podepsat informovaný souhlas; Schopnost dodržovat plány výzkumných návštěv a další požadavky programu.

Kritéria vyloučení:

1. měli zhoubný nádor jiný než kolorektální karcinom během 5 let před screeningem (vyléčený kožní bazocelulární nebo spinocelulární karcinom, cervikální karcinom in situ a zhoubné nádory, které výzkumníci usoudili jako mající nízké riziko metastáz a úmrtí kromě);
2. Je známo, že nádorová tkáň má imunohistochemicky potvrzený stav chybné opravy (DMMR) nebo stav mikrosatelitní vysoké nestability (MSI-H) potvrzený metodami polymerázové řetězové reakce (PCR) druhé generace sekvenování (NGS), byly hodnoceny vyšetřovatelé jako vhodné pro léčbu inhibitory imunitního kontrolního bodu (inhibitory PD-1/PD-L1)
3. Metoda sekvenování druhé generace (NGS)/polymerázová řetězová reakce (PCR) potvrdila, že se jedná o mutaci BRAF V600E, která je pro pacienty s prognózou chemoterapie nepříznivá;
4. U těch, o kterých je známo, že mají metastázy do centrálního nervového systému, u pacientů s klinicky suspektními metastázami centrálního nervového systému, musí být provedena vylepšená počítačová tomografie (CT) nebo zesílená nukleární magnetická rezonance (MRI) do 28 dnů před první medikací k vyloučení centrálního metastázy nervového systému;
5. Předchozí léčba chemoterapií na bázi irinotekanu/irinotekanu na bázi lipozomů;
6. Použití silných inhibitorů/silných induktorů CYP3A4, CYP2C8 a UGT1A1 během 14 dnů před zahájením studie. 7. Účastnil se jiných klinických studií léčiv během 4 týdnů před první dávkou;
7. Účast na klinických studiích jiných léků během 4 týdnů před první medikací;
8. Klinické záznamy prokázaly závažnou gastrointestinální dysfunkci (včetně krvácení a obstrukce; NCI-CTCAE v5.0 > zánět 2. stupně; NCI-CTCAE v5.0 > průjem 1. stupně)
9. Přítomnost závažných komorbidit, aktivních infekcí nebo nekontrolovaného diabetu, které interferují s léčbou zkoušeným lékem: (1) nekontrolované závažné lékařské onemocnění, o kterém se výzkumníci domnívají, že ovlivní schopnost subjektu přijímat léčbu ve studijním režimu; Například komplikované těžkými zdravotními stavy, včetně závažného srdečního onemocnění, cerebrovaskulárního onemocnění, nekontrolovaného diabetu, nekontrolované hypertenze, nekontrolované infekce, aktivního peptického vředu atd. (2) výskyt A/V trombotické příhody během jednoho roku před screeningem, jako je např. jako cerebrovaskulární příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky), trombóza (kromě žilní trombózy způsobené žilní katetrizací během prechemoterapie, která je podle výzkumníků vyléčena), plicní embolie atd. (3) zobrazovací vyšetření ukázalo, že nádor pronikl v okolí důležitých krevních cév nebo pacienti měli vysokou možnost invaze do důležitých krevních cév a způsobit fatální masivní krvácení (4) subjekty měly aktivní, známá nebo suspektní autoimunitní onemocnění včetně systémového lupus erythematodes, Hashimotovy tyreoiditidy, sklerodermie, polyarteritis nodosa nebo autoimunitní hepatitida; Účast byla povolena účastníkům s diabetem 1. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními onemocněními, které nevyžadují systémovou léčbu (jako je leukoplakie, lupénka nebo vypadávání vlasů) nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče; (5) aktivní plicní tuberkulózní infekce. Pacienti s aktivní tuberkulózní infekcí během 1 roku od léčby by měli být vyloučeni, i když byli léčeni, a pacienti s anamnézou aktivní tuberkulózní infekce před více než 1 rokem by měli být vyloučeni, (6) předchozí intersticiální plicní onemocnění nebo mají ( neinfekční) pneumonie vyžadující perorální nebo intravenózní terapii steroidními hormony; (7) je nutná dlouhodobá léčba systémovými pohlavními hormony (v dávce ekvivalentní > 10 mg prednisonu/den) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie. Byli vybráni jedinci, kteří užívali inhalační nebo topické kortikosteroidy, a ti, kteří měli špatně kontrolované srdeční klinické příznaky nebo stavy, jako je srdeční selhání NYHA třídy 2 nebo vyšší, nestabilní angina pectoris a srdeční selhání, byli vybráni Infarkt myokardu během 6 měsíců, klinicky významný supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci, pozitivní protilátky viru hepatitidy C proti HCV nebo HIV; Těžká infekce (NCI-CTCAE v5.0 > 2) se objevila během 4 týdnů před screeningem, jako je těžká pneumonie, bakterémie, infekční komplikace atd. Přítomnost symptomů a známek infekce během 2 týdnů před zahájením studie vyžadovala intravenózní antibiotickou terapii (s výjimkou profylaktického použití antibiotik); (10) subjekty s periferní neuropatií stupně ≥2 podle NCI-CTCAE v5.0.
10. Je známo, že je alergický nebo nesnášenlivý na jakýkoli testovaný lék (injekce liposomů hydrochloridu irinotekanu (Ⅱ), 5-FU/LV, bevacizumab) nebo jeho pomocnou látku;
11. Jsou známy kontraindikace jakéhokoli experimentálního léku (injekce liposomů hydrochloridu irinotekanu (Ⅱ), 5-FU/LV, bevacizumab);
12. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo rodily, ale odmítají užívat antikoncepci;
13. Výzkumník se domnívá, že by měl být z této studie vyloučen. Pokud například výzkumník usoudí, že subjekt má další faktory, které mohou vést k nucenému ukončení této studie, jako je existence jiných závažných onemocnění (včetně duševních onemocnění), které vyžadují kombinovanou léčbu, Existují závažné abnormality v laboratorních testech, doprovázené rodinnými nebo sociálními faktory, které ovlivní bezpečnost subjektu nebo sběr dat a vzorků.