Studie BEBT-209 v kombinaci s chemoterapií pro léčbu pokročilého triple-negativního karcinomu prsu

Kritéria zahrnutí:

1. Věk: ≥18 let, žena;
2. Subjekt plně porozuměl a je ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF);
3. Potvrzená diagnóza HR-negativního, HER2-negativního lokálně recidivujícího nebo metastatického karcinomu prsu patologickou biopsií;
4. Imunohistochemické hodnocení estrogenových a progesteronových receptorů v nádorové tkáni je negativní (definováno jako <1% jaderné barvení) a HER2 je negativní (tj. žádná nadměrná exprese, včetně lokálního imunohistochemického hodnocení [0 nebo 1+] nebo imunohistochemického hodnocení [2+] s negativní in situ hybridizační testování);
5. Subjekt dříve podstoupil 1-2 linie systémové léčby (pokud progrese do 12 měsíců po poslední léčbě adjuvans/nové adjuvans, lze to považovat za jednu linii léčby);
6. Alespoň jedna měřitelná léze v souladu s kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1;
7. skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1 a žádný pokles fyzické výkonnosti v posledních dvou týdnech;
8. Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů;

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, definovaná takto:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5 × 10^9/l);
   2. Krevní destičky ≥ 100 000/mm³ (100 × 10^9/L);
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (90 g/l);
   4. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartáttransamináza (AST) obě ≤ 2,5 × ULN, pokud jsou přítomny metastázy v játrech, ALT nebo AST obě ≤ 5,0 × Horní hranice normální hodnoty (ULN);
   5. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, je-li přítomna metastáza v játrech, ≤ 3,0 × ULN;
   6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (na základě Cockcroftova a Gaultova vzorce);
10. Všechny akutní toxické reakce z předchozí protirakovinné léčby nebo chirurgických zákroků se upravily na výchozí závažnost nebo Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Národního institutu pro rakovinu, verze 5.0 ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie nebo jiných toxicit, které podle zkoušejícího nepředstavují žádné bezpečnostní riziko k pacientovi);
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením studijní medikace a musí být ochotny používat lékařsky uznávanou, vysoce účinnou metodu antikoncepce (jako je nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky nebo kondomy). období studie a jeden měsíc po posledním podání studované medikace.

Kritéria vyloučení:

1. předchozí léčba gemcitabinem;
2. Předchozí léčba karboplatinou pro lokálně recidivující neresekabilní nebo metastatický karcinom prsu je povolena, pokud byla podávána v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě více než 6 měsíců před prvním metastatickým relapsem;
3. Současné metastázy centrálního nervového systému nebo leptomeningeální onemocnění vyžadující okamžitou radioterapii nebo léčbu kortikosteroidy; pacienti musí přerušit léčbu steroidy alespoň 14 dní před prvním podáním studovaného léku. Žádná stereotaktická radiochirurgie během 7 dnů nebo radioterapie celého mozku během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku;
4. předchozí příjem transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo kostní dřeně;

5. Během 7 dnů před vstupem do studie pacient podstoupil následující léčbu:

   1. Léky známé jako silné inhibitory/induktory CYP3A4;
   2. Léky, o kterých je známo, že významně prodlužují QT interval nebo způsobují torsades de pointes (antiarytmika jako chinidin, disopyramid, prokainamid, sotalol atd.);
6. Během 14 dnů před vstupem do studie pacient podstoupil radioterapii nebo během 21 dnů před vstupem do studie pacient dostal jinou hodnocenou medikamentózní léčbu nebo cytotoxickou chemoterapii;
7. Známá anamnéza přecitlivělosti nebo podezření na alergické příznaky na kteroukoli složku BEBT-209, karboplatinu nebo gemcitabin;
8. V klidovém stavu je průměrný korigovaný QT interval (QTc) získaný ze 3 vyšetření elektrokardiogramem (EKG) >480 ms (korigováno metodou Fridericia); anamnéza syndromu dlouhého QT nebo potvrzená rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT; anamnéza klinicky významných komorových arytmií nebo současné užívání antiarytmik nebo implantace defibrilačních přístrojů pro léčbu komorových arytmií;
9. Nekontrolované poruchy elektrolytů, které mohou ovlivnit účinek léků prodlužujících QTc (jako je hypokalcémie <1,0 mmol/l, hypokalémie < spodní hranice normy, hypomagnezémie <0,5 mmol/l), ale po intervenční léčbě je povoleno opětovné vyšetření;
10. Infarkt myokardu v anamnéze, těžká/nestabilní angina pectoris, přetrvávající arytmie ≥ 2. stupně podle NCI CTCAE verze 5.0, jakýkoli stupeň fibrilace síní, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodné ischemické ataky nebo symptomatické plicní embolie);
11. Aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo chronický průjem, syndrom krátkého střeva nebo jakákoli operace horního gastrointestinálního traktu včetně gastrektomie; známý malabsorpční syndrom nebo jiné stavy, které mohou zhoršit absorpci BEBT-209;
12. Klinicky významné aktivní infekce, včetně hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejících se syndromem získané imunodeficience (AIDS). Aktivní hepatitida B je definována jako pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo antigen hepatitidy B e (HBeAg) a HBV-DNA vyšší než horní hranice normálu pro výzkumné centrum. Pacienti s kvantitativní HBV DNA vyšší, než je horní hranice normálu pro výzkumné centrum, mohou před screeningem podstoupit antivirovou léčbu, aby se virová zátěž snížila na normální rozmezí, ale během studie musí pokračovat v antivirové léčbě hepatitidy B; aktivní hepatitida C je definována jako HCV RNA nad detekčním limitem;
13. Diabetes se špatnou kontrolou krevního cukru podle posouzení vyšetřovatele;
14. Ženy, které plánují znovu otěhotnět do 5 let, aniž by podstoupily kryokonzervaci oocytů;
15. Nedávné nebo aktivní sebevražedné myšlenky nebo chování;
16. V současné době se účastní nebo se chystáte zúčastnit jiných intervenčních klinických studií;
17. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo abnormality laboratorních testů, které mohou zvýšit riziko účasti ve studii nebo riziko spojené s podáváním studovaného léku nebo interferovat s výsledky studie, a jakékoli další stavy, které zkoušející usoudí pacient není vhodný pro účast v této studii.