Studie hodnotící GC101 TIL (autologní TIL) v léčbě pacientů s pokročilým melanomem (MIZAR-003)

Kritéria zahrnutí:

• 1 Podepsal formulář informovaného souhlasu (ICF) a byl schopen dodržet návštěvy a související postupy uvedené v protokolu; 2 Ve věku ≥18 let a ≤75 let, bez ohledu na pohlaví; 3 Pacienti s neresekovatelným pokročilým, rekurentním nebo metastatickým melanomem (kromě uveálního melanomu) ； 4 Pacienti, kteří selhali nebo odolávali protilátkám PD-1 atd. (pokud je přenášena mutace BRAF, léčba inhibitory BRAF a MEK selhala; je-li přítomna mutace NRAS , tunlametinib selhal)：
• definice doby expozice léku pro selhání terapie protilátkou PD-1：
• Primární rezistence: ≥6 týdnů (2 cykly);
• Sekundární rezistence: pokud je pacient PR/CR, ≥6 týdnů (2 cykly); pokud je pacient SD, ≥ 6 měsíců;
• definice rezistence na terapii protilátkami PD-1：nepoužití protilátky PD-1 kvůli ≥ 3. stupni imunitně souvisejících nežádoucích účinků užívání protilátek PD-1； 5 TIL lze izolovat z chirurgicky resekovatelné oblasti nádoru: objem tkáně musí být >150 mm3 a léze neprošla lokální léčbou (jako je radioterapie, radiofrekvenční ablace, onkolytický virus atd.) nebo progredovala po lokální léčbě; jsou stále alespoň 1 měřitelná léze (podle kritérií RECIST1.1 [viz Příloha 4]) i po odběru vzorků TIL a resekci chirurgicky resekovatelné tkáně; 6 Stav výkonu ECOG 0-1; 7 Očekávaná doba přežití >3 měsíce; 8 Při dostatečné hematologii a funkci koncových orgánů, jak je definováno následujícími výsledky laboratorních testů, musí být výsledky testu dokončeny a vydány do 7 dnů před odběrem nádorové tkáně:
• absolutní počet lymfocytů (ANC)≥1,5×10^9/l;
• absolutní počet lymfocytů (ALC)≥0,7×10^9/l;
• Krevní destičky≥100×10^9/l
• Hemoglobin (HGB)≥90 g/l;
• mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN;
• aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
• Sérový kreatinin (Scr) ≤ 1,5 mg/dl (nebo 132,6 μmol/l) nebo kreatinin
• Clearance≥60 ml/min
• Analýza moči: bílkovina v moči méně než 2+ nebo bílkovina v moči za 24 hodin <1g;
• alaninaminotransferáza (AST/SGOT) ≤3xULN;
• alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) ≤3xULN;
• celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 x ULN; 9 * Premenopauzální ženy, které nepodstoupily sterilizační operaci, musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření od zahájení studijní léčby (preconditioning) do jednoho roku po infuzi buněk a těhotenský test v séru během období screeningu musí být negativní; *Muži, kteří nepodstoupili sterilizační operaci, musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření od zahájení studijní léčby (preconditioning) až do jednoho roku po infuzi buněk; 10 Žádné absolutní ani relativní kontraindikace pro operaci; 11 Jakékoli metody léčby melanomu, včetně radioterapie, chemoterapie, endokrinní terapie, cílené terapie, imunoterapie, embolizace nádorů nebo léčby tradiční čínskou medicínou/bylinnou medicínou s protinádorovými indikacemi, musí být ukončeny 28 dní před infuzí. Pokud byl v předchozí léčbě použit malomolekulární cílený lék, lze dobu vysazení zkrátit na 5 poločasů použitého léku; 12 Dobrá shoda a schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky dohody.

Kritéria vyloučení:

• 1 Účast v klinickém hodnocení jiného léku nebo biologické léčby nebo přijetí srovnatelné buněčné terapie během 28 dnů před screeningem; 2 Kombinace 2 nebo více maligních nádorů, s výjimkou: eradikovaných maligních nádorů, které byly neaktivní ≥5 let před vstupem do studie a mají minimální riziko recidivy; adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo maligní névus pihovitého névu bez známek recidivy onemocnění; adekvátně léčený karcinom in situ bez známek recidivy onemocnění; 3 Absolvoval živou atenuovanou vakcinaci po podepsání informovaného souhlasu nebo je naplánován, že ji dostane během studie; 4 Nezotavil se z předchozího postupu nebo nežádoucí reakce související s léčbou na ≤ stupeň 1 nci ctcae 5,0 (s výjimkou toxicit, jako je alopecie atd., které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují žádné bezpečnostní riziko); 5 Známá anamnéza alergie na streptomycin, ciprofloxacin nebo mikafungin nebo alergie na kteroukoli složku přípravku podávaného v infuzi; 6 Nekontrolovaná přidružená onemocnění včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolované arteriální hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmhg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmhg) i při standardní léčbě nebo jakékoli nestabilní kardiovaskulární onemocnění včetně tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, myokardu infarkt, nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zařazením do studie; newyorská srdeční asociace (městnavé srdeční selhání třídy III nebo iv nyha s ejekční frakcí < 50 %; nebo závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie, atrioventrikulární blokáda stupně ii-iii atd., vyžadující klinickou intervenci; výsledky EKG vykazující klinicky významné abnormality nebo qtcf ≥450 ms (pokud je první test abnormální, může být znovu testován 7 pacientů s jícnovými nebo žaludečními varixy, kteří vyžadují okamžitou intervenci (např. tejpování nebo skleroterapie) nebo jsou na základě názoru považováni za vysoce rizikové z hlediska krvácení; zkoušejícího nebo konzultaci s gastroenterologem nebo hepatologem, máte důkazy o portální hypertenzi (včetně splenomegalie detekované na zobrazovacím vyšetření) nebo jste v minulosti museli podstoupit krvácení z varixů endoskopické vyšetření do 3 měsíců před zařazením do studie 8 Nekontrolované metabolické poruchy, jako je diabetes mellitus, o kterém je známo, že je nekontrolovaný, nebo jiná nezhoubná orgánová nebo systémová onemocnění nebo sekundární reakce na rakovinu, které mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě; při hodnocení přežití; 9 Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh třída b nebo závažnější cirhóza, selhání jater; 10 Komorbidita s jiným závažným organickým nebo psychiatrickým onemocněním; 11 Máte aktivní systémovou infekci vyžadující léčbu pozitivními hemokulturami nebo zobrazovacími důkazy infekce, včetně aktivní tuberkulózy; 12 Být HIV pozitivní, mít pozitivní sérologický test na syfilis nebo mít klinicky aktivní hepatitidu a, b nebo c, včetně virových nosičů: Hepatitida b, s výjimkou těch, kteří jsou HBsAg pozitivní; hepatitida c, s výjimkou těch, kteří jsou HCVAb pozitivní; 13 kteří užívali nebo podle úsudku zkoušejícího mají komorbidní stav vyžadující použití glukokortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních léků během studie během 4 týdnů před předléčbou, s výjimkou topických glukokortikosteroidů nosním sprejem, inhalací nebo jinými cestami nebo fyziologické dávky systémových glukokortikosteroidů (tj. ne více než 10 mg/den prednison nebo ekvivalentní dávka jiných glukokortikosteroidů), nebo kteří mají aktivní autoimunitní onemocnění (ekzém, vitiligo, psoriáza, alopecia areata nebo závažné onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu v posledních 2 letech, jiná autoimunitní onemocnění, u nichž se neočekává recidiva a hypotyreóza vyžadující pouze substituční terapii hormony štítné žlázy a mohou být zařazeni jedinci s diabetes mellitus typu I vyžadující pouze substituční léčbu inzulínem); 14 Jakékoli nci ctcae5.0 imunitně podmíněný nežádoucí účinek (irae) stupeň ≥ 3 během jakéhokoli předchozího období užívání imunoterapie; 15 Anamnéza orgánového aloštěpu, alogenní transplantace kmenových buněk a renální substituční terapie; 16 Plicní fibróza, intersticiální plicní onemocnění (v minulosti i v současnosti) a akutní plicní onemocnění; 17 Klinicky nekontrolovatelné výpotky ve třetím prostoru, jako jsou pleurální a břišní výpotky, které nelze před zařazením kontrolovat drenáží nebo jinými prostředky; 18 Pacienti se známými metastázami molluscum contagiosum; 19 Pacienti s klinicky symptomatickými metastázami centrálního nervového systému (např. edém mozku, potřeba hormonální intervence nebo progrese mozkových metastáz). Pacienti s předchozí léčbou mozkových metastáz, jako je klinická stabilita (MRI), která byla zachována po dobu alespoň 2 měsíců a kteří přerušili systémovou hormonální terapii (dávka >10 mg/den prednison nebo jiný ekvipotentní hormon) po dobu > 4 týdnů, mohou být zahrnuto; 20 Ženy, které jsou těhotné nebo kojící; 21 Historie terapie TIL, terapie alogenními t-buňkami a nk-buňkami; 22 Pokud se zkoušející domnívá, že jiné okolnosti nejsou pro zařazení vhodné.