Cílení na PD-L1 a TIGIT u nádorů s terciárními lymfoidními strukturami (INDIGO)

Kritéria zahrnutí:

• Histologicky potvrzený TLS-pozitivní pokročilý nebo metastazující NSCLC.
• Systémová léčba NSCLC dosud neléčená nebo dříve léčená chemoterapií a antagonistou PD1/PDL1.

• Kohorta A: Pro pacienty s TLS-pozitivním NSCLC dosud neléčené systémovou léčbou s následujícími požadavky:

  • PD-L1 skóre podílu nádoru < 50 %
  • Žádná předchozí systémová léčba pokročilého/metastatického onemocnění,

• Kohorta B: Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu anti-PD-1/L1, musí splňovat následující požadavky:

  • Dosáhli úplné odpovědi, částečné odpovědi nebo stabilního onemocnění (alespoň po dobu 16 týdnů) a následně u nich došlo k progresi onemocnění během léčby anti-PD-1/L1
  • Dostali jste alespoň dvě dávky schválené anti-PD-1/L1 terapie (jakýmkoli regulačním úřadem)
  • Prokázali progresi onemocnění definovanou v RECIST v1.1 během 18 týdnů od poslední dávky terapie anti-PD-1/L1.
• Pro stav TLS: k dispozici archivovaný vzorek nádorové tkáně FFPE (Formalin-Fixed Paraffin-Embedded) nebo nádorový materiál nově získaný biopsií. S výjimkou případů, kdy analýza TLS již byla provedena biopatologickou platformou v Gustave Roussy (Villejuif, Francie) nebo v Bergonié Institute (Bordeaux, Francie), přítomnost nebo nepřítomnost TLS by měla být potvrzena centrální kontrolou v Gustave Roussy na základě FFPE (Formalin-Fixed Vzorek nádorové tkáně zalitý v parafínu (archivovaný nebo nově získaný biopsií pro výzkumné účely),
• věk ≥ 18 let,
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1,
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce od podepsaného souhlasu,
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění (léze v dříve ozářeném poli může být považována za měřitelnou, pokud progresivní při zařazení podle RECIST v1.1) definovaná podle RECIST v1.1 s alespoň jednou lézí, kterou lze měřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr zaznamenat) jako > 10 mm se spirálním CT skenem.
• Pacient musí dodržovat odběr biopsií nádoru a studii biomarkerů. Nádory musí být dostupné pro biopsii,

• Přiměřená hematologická, renální, metabolická a jaterní funkce dosažená během 28 dnů před první léčbou ve studii:

  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (pacienti možná nedostali předchozí transfuzi červených krvinek [RBC] v posledních 30 dnech); absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 G/l a počet krevních destiček ≥ 100 G/l.
  • Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 1,5 x horní hranice normality (ULN) (≤ 5 v případě rozsáhlého postižení jater) a alkalická fosfatáza (AP) ≤ 2,5 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ ULN (≤ 3 v případě postižení jater)
  • Albumin ≥ 30 g/l
  • Hladina kreatininu ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (podle vzorce Cockroft Gault)
  • Normální mezinárodní normalizovaný poměr (INR), PT ≤ 1,5 x ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před randomizací. Těhotenský test v séru nebo moči se musí opakovat do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku a poté měsíčně,
• Ženy i muži a jejich partnerky ve fertilním věku (WOCP) musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a po dobu nejméně 3 měsíců po poslední dávce tiragolumabu pro ženy a čtyři měsíce pro muže. Definice WOCP a přijatelné metody antikoncepce jsou uvedeny v úplném základním protokolu. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.

• Žádné předchozí nebo souběžné maligní onemocnění diagnostikované nebo léčené v posledních 3 letech s výjimkou:

  1. povrchový/neinvazivní karcinom močového měchýře nebo bazocelulární nebo spinocelulární karcinom in situ léčený s léčebným záměrem;
  2. Endoskopicky resekované GI karcinomy omezené na slizniční vrstvu bez recidivy za > 1 rok.
• Zotavení do stupně ≤ 1 z jakékoli nežádoucí příhody (AE) odvozené z předchozí léčby (kromě alopecie a vitiliga jakéhokoli stupně a nebolestivé periferní neuropatie stupně ≤ 2) podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) National Cancer Institute , verze 5.0).
• Pacient by neměl zaznamenat časnou progresi na samotné imunoterapii.
• Dobrovolně podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před jakýmkoli specifickým postupem studie.
• Pacienti se sociálním zabezpečením v souladu s francouzským zákonem.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo testované terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně anti-TIGIT, anti-LAG3 atd.
• Známá malignita centrálního nervového systému (CNS),
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze,
• Účast na studii zahrnující lékařskou nebo terapeutickou intervenci v posledních 30 dnech,
• Předchozí zápis do tohoto studia,
• pacient není schopen dodržovat a dodržovat studijní postupy z jakýchkoli geografických, sociálních nebo psychologických důvodů,
• Známá přecitlivělost na jakýkoli zahrnutý studovaný lék nebo kteroukoli z jeho složek přípravku,
• Jakákoli anamnéza anafylaxe nebo nedávná anamnéza během 5 měsíců nekontrolovatelného astmatu,
• Osoby zbavené svobody nebo umístěné pod zákonnou opatrovnictví,
• nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník 1,5 mmol/l, vápník 12 mg/dl nebo korigovaný vápník vyšší než ULN),
• Pacienti, kteří prodělali exfoliativní dermatitidu jakéhokoli stupně, jako je Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS syndrom),
• Pacienti, kteří prodělali myokarditidu jakéhokoli stupně,

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) ≥ 470 ms, získaný ze tří po sobě jdoucích EKG,
  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG,
  • LVEF ≤ 50 % podle MUGA nebo echokardiogramu Jakýkoli faktor zvyšující riziko prodloužení QTc nebo arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, potenciál pro torsades de pointes, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let stará nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval.
  • Zkušenosti s kterýmkoli z následujících postupů nebo stavů v předchozích 6 měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, cévní stent, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání NYHA stupeň ≥2, ventrikulární arytmie vyžadující nepřetržitou léčbu, supraventrikulární arytmie včetně fibrilace síní, které jsou nekontrolované, hemoragická nebo trombotická mrtvice, včetně přechodných ischemických ataků, cévní mozkové příhody/mrtvice nebo jakéhokoli jiného krvácení do centrálního nervového systému
  • Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.

• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky:

  • Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg nebo ekvivalentu 10 mg prednisonu denně,
  • Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (intranazální, lokální, lokální (např. intraokulární, inhalační nebo intraartikulární), je přijatelné,
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) jsou povoleny.

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti nebo s imunitou souvisejících závažných neurologických příhod jakéhokoli stupně, včetně, ale bez omezení na, jakékoli imunitně podmíněné nežádoucí příhody (irAE) stupně 3 nebo vyšší, myastenický syndrom/myasthenia gravis, myositida, encefalitida, autoimunitní hepatitida, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, syndrom antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, transverzální myelitida nebo roztroušená skleróza (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků viz příloha 2), s výjimkami uvedenými níže.

  • Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg nebo ekvivalentu 10 mg prednisonu denně,
  • Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (intranazální, lokální, lokální (např. intraokulární, inhalační nebo intraartikulární), je přijatelné,
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) jsou povoleny,
  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu,
  • Do studie jsou způsobilí pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu,

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    1. Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
    2. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    3. Během předchozích 12 měsíců nedošlo k žádné akutní exacerbaci základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy
• Krvácející diatéza v anamnéze nebo nedávná příhoda velkého krvácení (tj. Krvácení stupně ≥ 2 během 30 dnů před léčbou.
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk, kromě transplantací, které nevyžadují imunosupresi.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky (ILD) nebo subjekt měl v anamnéze léky vyvolanou pneumonitidu, která vyžadovala perorální nebo IV steroidy, idiopatická pneumonitida, nekontrolovaná chronická obstrukční, plicní nemoc, aktivní nebo v anamnéze organizující se pneumonie a plicní fibróza a/nebo jiná onemocnění, která by podle názoru zkoušejícího mohla zhoršit tolerance subjektu ke studii nebo schopnost konzistentně se účastnit studijních postupů nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém skenování hrudníku počítačovou tomografií (CT).
• aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí),
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii nebo jakékoli aktivní infekci, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta.

• Při screeningu má aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C. Současná léčba virovou terapií HBV je vyloučena. Aby byli pacienti zahrnuti, musí mít:

  • Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu, popř

  • Pozitivní test na povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb) při screeningu nebo negativní HBsAb při screeningu doprovázený některým z následujících:

    1. Negativní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb)
    2. Pozitivní celkový test HBcAb následovaný kvantitativní DNA viru hepatitidy B (HBV) < 500 IU/ml
  • A negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky.
• má pozitivní test na infekci virem lidské imunodeficience (HIV) (protilátky HIV1/2) při screeningu,

• Pozitivní test virového kapsidového imunoglobulinu M (IgM) viru Epstein-Barrové (EBV) při screeningu

  • Podle klinické indikace by měl být proveden test EBV polymerázové řetězové reakce (PCR) ke screeningu akutní infekce nebo podezření na chronickou aktivní infekci. Pacienti s pozitivním EBV PCR testem jsou vyloučeni.

• Příjem živé oslabené vakcíny do 30 dnů před první dávkou léčby. Poznámka: Pacienti, jsou-li zařazeni, by neměli dostat živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou léčby, zatímco dostávají studijní léčbu a až 5 měsíců po poslední dávce. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus.
• Pacienti se současnou nebo anamnézou hluboké žilní trombózy během 6 měsíců před randomizací.
• Pacient pravděpodobně zaznamená časnou progresi při samotné imunoterapii.
• Jakákoli kontraindikace biopsie pro výzkum.
• Léčba hodnocenou terapií během 42 dnů před zahájením studijní léčby.

• Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a IL-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léku (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby, ale:

  • Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorového nekrotizujícího faktoru-α [TNF-α]) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před zahájením léčby potřeba systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:
  • Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
• Pacienti s perorální antikoagulační terapií na bázi antagonisty vitaminu K. Jsou povoleny nízkomolekulární heparin a heparin. Pacienti, kteří dostávají jinou terapeutickou antikoagulaci, musí mít stabilní antikoagulační režim.
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.

• Pacienti s nekontrolovanou bolestí související s nádorem:

  • Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.
  • Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.
  • Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, je-li to vhodné, před zařazením.
• Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studijní léčby a nesouvisející se screeningovými postupy nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.