Zkoumání modulace bolesti pomocí TMS a kondicionování opakované bolesti u zdravých jedinců

Pozadí:

Bolest a její zátěž

Bolest je převládající a komplexní zdravotní stav, který významně ovlivňuje jednotlivce, rodiny a společnost jako celek (Goldberg & McGee, 2011). Z 39,4 milionu dospělých, kteří pociťují bolest většinu dní a přetrvávají déle než tři měsíce, ji téměř dvě třetiny uvádí jako „neustále přítomnou“, přičemž více než polovina ji popisuje jako „nesnesitelnou a nesnesitelnou“ (Kennedy et al., 2014). Bolest lze kategorizovat na fyziologické a patologické typy (Fong & Schug, 2014). Nociceptivní a zánětlivá bolest jsou fyziologické reakce, které slouží ochranným a adaptivním funkcím, zatímco patologická bolest je považována za neochrannou a maladaptivní (Fong & Schug, 2014).

Centrální mechanismy v modulaci bolesti

(Kosek & Ordeberg, 2000) (Nir & Yarnitsky, 2015) (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.) (Kosek & Ordeberg, 2000) (Nir & Yarnitsky, 2015) (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.) (Kosek & Ordeberg, 2000) (Nir & Yarnitsky, 2015) (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.) Laboratoř kvantitativní senzorické testování (QST) hodnotí senzorické funkce pomocí psychofyzických metod, dráždí složky nervového systému, které prokazují ztrátu nebo zisk senzorických funkcí přispívajících k bolesti (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.). Paradigma podmíněné modulace bolesti (CPM) je dynamické QST měření procesu inhibujícího bolest, ve kterém se citlivost na bolest v jedné oblasti snížila v reakci na vzdáleně aplikovaný bolestivý stimul (Pud et al., 2009; Yarnitsky, 2010) a používá se k posoudit schopnost osoby endogenně inhibovat bolest (Ibancos-Losada et al., 2020a). CPM může být cenným nástrojem při řízení mechanistických přístupů k léčbě bolestivých stavů (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014). Například jedinci s bolestivou diabetickou neuropatií a špatně fungující CPM mají výraznější analgezii, když je jim podáván duloxetin, lék, který zvyšuje podmíněnou modulaci bolesti (Damien et al., 2018). Kromě toho je identifikace a léčba zdroje bolesti spojena s pozitivními změnami v CPM (Damien et al., 2018). Zdraví jedinci vykazují účinnější CPM ve srovnání s lidmi s bolestí (Nir & Yarnitsky, 2015) a systematický přehled dospělých s chronickou bolestí odhalil, že účinnost CPM se zlepšuje po snížení klinické bolesti (Goubert et al., 2015). Například totální endoprotéza kyčelního kloubu pro léčbu bolestivé osteoartritidy snižuje bolest kloubů a zlepšuje pooperační CPM (Kosek & Ordeberg, 2000). Souhrnně tyto studie naznačují, že test CPM má potenciál předpovídat riziko a výsledky léčby chronické bolesti (Nir et al., 2011; Yarnitsky, 2010), proto lze CPM považovat za zásadní moderátor a mediátor léčby.

Aktivace centrálních mechanismů, zejména endogenních inhibičních systémů, je navržena jako základní proces, který je základem různých intervencí zvládání bolesti. Sestupné systémy inhibující bolest, které jsou součástí centrálních mechanismů, hrají klíčovou roli při zprostředkování analgetických účinků intervencí, jako je manuální terapie (Vicenzino, 1998). Manuální terapie stimuluje aferentní neuronální vstupy, které aktivují sestupné dráhy centrálního nervového systému k potlačení bolesti (Pickar, 2002; Souvlis, Vicenzino, & Wright, 2004). Podmíněná modulace bolesti (CPM) sdílí podobný mechanismus, který inhibuje bolest prostřednictvím sestupných modulačních drah (Gil-Ugidos et al., 2024; Ibancos-Losada et al., 2020b). Nepřetržitá stimulace těchto centrálních mechanismů prostřednictvím CPM by mohla potenciálně změnit zpracování bolesti a zvýšit inhibici bolesti.

Role transkraniální magnetické stimulace (TMS) v inhibici bolesti

TMS je neinvazivní neurofyziologická technika, která využívá magnetická pole k modulaci a měření mozkové aktivity (Sun et al., 2023). Je zvláště cenná při studiu mechanismů inhibice bolesti a pochopení mozkového zpracování podnětů bolesti. TMS měří kortikální excitabilitu dodáváním magnetických pulzů do specifických oblastí mozku a zaznamenáváním motoricky evokovaných potenciálů (Ortega-Robles et al., 2023). Tato technika se stále více používá ke zkoumání nervových mechanismů zapojených do vnímání a inhibice bolesti, zejména u stavů, kde mohou být tyto procesy narušeny, jako jsou chronické bolestivé poruchy (Chowdhury et al., 2023; Simis et al., 2021). Zacílením na oblasti, jako je primární motorická kůra nebo prefrontální kůra, pomáhá TMS výzkumníkům zkoumat role excitačních a inhibičních drah při potlačování nebo usnadnění bolesti (Chowdhury et al., 2023).

TMS a podmíněná modulace bolesti (CPM)

TMS se používá k posouzení přirozené schopnosti mozku inhibovat bolest (Klein et al., 2015) prostřednictvím paradigmat CPM. V těchto studiích se TMS používá k hodnocení toho, jak účinně může lidský mozek potlačovat bolest, když je zaveden sekundární, často bolestivý stimul (Pu et al., 1998). Předpokládá se, že jedinci s nižší kortikální excitabilitou v reakci na škodlivé podněty mají silnější endogenní inhibici bolesti, zatímco ti s vyšší kortikální excitabilitou mohou mít narušené mechanismy inhibice bolesti (Granovsky et al., 2019; Lefaucheur et al., 2006).

Integrace TMS a CPM ve výzkumu bolesti

V této studii použijeme CPM jako nástroj hodnocení i jako metodu intervence. Kombinace TMS a CPM poskytuje komplexní přístup k pochopení neurofyziologických a psychosociálních faktorů ovlivňujících modulaci bolesti. TMS nabízí přímé měření kortikální excitability, zatímco CPM hodnotí schopnost jedince modulovat bolest endogenními cestami. Jako intervence bude CPM využita k potenciální modulaci reakcí nervového systému. Tento přístup si klade za cíl posílit mechanismy inhibice bolesti prostřednictvím opakované expozice kontrolovaným bolestivým podnětům, což potenciálně vede k adaptivním neuroplastickým změnám. Současným zkoumáním kortikální dráždivosti prostřednictvím TMS a endogenní modulace bolesti prostřednictvím CPM se snažíme vymezit komplexní souhru mezi centrálními a periferními mechanismy, které jsou základem zpracování bolesti.

Výzkum mezer a budoucích směrů

Výzkum prokázal změny v kortikální dráždivosti spojené s prožitky bolesti, převážně se zaměřením na chronické bolestivé stavy. Existuje však nedostatek výzkumů zkoumajících kortikální excitabilitu v kontextu experimentálních reakcí na bolest a modifikací v centrálních mechanismech zpracování bolesti. Navíc, ačkoli psychologické faktory, jako je katastrofa a hypervigilance, byly spojeny s citlivostí na bolest (Edwards et al., 2001; Campbell et al., 2005), role sociokulturních konstruktů, jako je etnická identita, optimismus, odolnost, vnímaný stres, marginalizace a jejich vztah k inhibici bolesti a kortikální excitabilitě prostřednictvím nepřetržité stimulace centrálních mechanismů zůstává nedostatečně prozkoumán.

Konkrétní cíle:

Cíl 1: Zkoumat vliv opakované expozice CPM na kortikální dráždivost Hypotéza 1: Opakovaná expozice CPM bude spojena se změnami v kortikální dráždivosti.

Cíl 2: Zkoumat mediační efekt sociokulturních faktorů na vztah mezi opakovanou expozicí CPM a kortikální excitabilitou.

Hypotéza 2: Sociokulturní faktory budou zprostředkovávat vztah mezi opakovanou expozicí CPM a kortikální excitabilitou, ovlivňující míru změn kortikální excitability.

Cíl 3: Zkoumat mediační účinek sociokulturních faktorů na vztah mezi opakovanou expozicí CPM a citlivostí na bolest.

Hypotéza 3: Sociokulturní faktory budou zprostředkovávat vztah mezi opakovanou expozicí CPM a vnímáním bolesti.

Dopad a význam

Toto zkoumání mechanismů inhibice bolesti má potenciál významně posunout naše chápání patofyziologie chronické bolesti a identifikovat nové terapeutické cíle. Objasněním neurobiologických procesů, které jsou základem vnímání a modulace bolesti, se tato studie zabývá kritickými klinickými otázkami týkajícími se změn kortikální excitability a vlivu psychosociálních faktorů na vnímání bolesti po tréninku nervového systému. Primární inovace tohoto návrhu spočívá v jeho komplexním hodnocení centrálních mechanismů bolesti prostřednictvím transkraniální magnetické stimulace (TMS) ve spojení s kontinuální stimulací prostřednictvím podmíněné modulace bolesti (CPM). Tento přístup v kombinaci s hodnocením sociokulturních konstruktů, jako je etnická identita, optimismus, odolnost a marginalizace mezi hispánskou a nehispánskou populací, nabízí jedinečný pohled na zpracování bolesti.

Překlenutím propasti mezi neurofyziologickými mechanismy a sociokulturními vlivy na bolest má tento výzkum potenciál významně ovlivnit jak naše teoretické chápání chronické bolesti, tak klinickou praxi v léčbě bolesti. Získané poznatky by mohly vést k cílenějším a účinnějším intervencím, které by v konečném důsledku zlepšily kvalitu života jedinců trpících chronickou bolestí.

Výzkumný plán:

Studie v tomto návrhu bude založena na psychofyzických datech a dotazníkech s vlastními údaji za použití metod schválených Institucionální revizní radou University of Texas El Paso. Tato prospektivní experimentální studie zahrnuje zdravé účastníky, kteří podstoupí základní hodnocení, včetně psychologických dotazníků a psychofyzických přístupů k měření individuální citlivosti, endogenní modulace bolesti a transkraniální magnetické stimulace. Bezprostředně po období intervence budou účastníci přehodnoceni. Všechna hodnocení bude provádět hodnotitel, který bude slepý k datům psychologických měření a přiřazení skupin.

Účastníci:

Na základě zveřejněných letáků schválených IRB v kampusu University of Texas El Paso a komunitě El Paso bude přijato sedmdesát jednotlivců.

Kritéria pro zařazení: a) bez bolesti; b) mezi 18-75 lety. Kritéria vyloučení: Účastníci nebudou vyloučeni na základě rasy nebo pohlaví, ale budou vyloučeni, pokud splní některou z následujících podmínek: a) neanglicky mluvící; b) je známo, že systémový zdravotní stav ovlivňuje vnímání; c) pravidelné užívání léků proti bolesti na předpis ke zvládání bolesti; d) současná nebo anamnéza stavu chronické bolesti; e) v současné době užívá léky na ředění krve; f) jakákoli porucha srážení krve, jako je hemofilie; g) jakékoli kontraindikace aplikace ledových nebo studených zábalů, jako je nekontrolovaná hypertenze, studená kopřivka, kryoglobulinémie, paroxysmální studená hemoglobinurie a oběhové potíže; h) účastní se intenzivních fyzických aktivit, jako je zvedání těžkých břemen, kopání, aerobik nebo rychlá jízda na kole.

Jednotlivci splňující předběžná screeningová kritéria podstoupí osobní bezpečnostní prověrku TMS (anglická a španělská jazyková verze je součástí formulářů kazuistiky studie). Stručně řečeno, jednotlivci projdou bezpečnostní obrazovkou TMS, pokud nemají žádný kov v hlavě nebo očích, nemají kardiostimulátory, zkraty nebo linky, nemají v anamnéze kraniotomii, nemají v anamnéze fokální záchvaty. Podrobný screeningový dotazník je součástí zaslaných formulářů kazuistiky.

Postup náboru a informovaného souhlasu:

Potenciální účastníci pro tuto studii budou získáváni prostřednictvím komplexní strategie využívající více kanálů. Metody náboru budou zahrnovat strategicky umístěné letáky, cílené kampaně na sociálních sítích, ústní doporučení a přímá doporučení od poskytovatelů zdravotní péče. Jednotlivci, kteří projeví zájem o studii, budou vyzváni, aby kontaktovali přímo výzkumný tým. Primární zkoušející nebo spoluřešitel bude číst z telefonního skriptu schváleného IRB nebo reagovat prostřednictvím e-mailového skriptu schváleného IRB, aby poskytl přehled základních informací o studii a odpověděl na otázky. Účastníci, kteří se chtějí zúčastnit, budou naplánováni na proces formálního souhlasu s hlavním zkoušejícím nebo spoluřešitelem. Informovaný souhlas bude probíhat v prostorách laboratoře oddělení fyzikální terapie UTEP. V té době primární zkoušející nebo spoluřešitel vysvětlí postup studie, účel studie, výhody/rizika účasti a použití chráněných zdravotních informací. Vyšetřovatelé zajistí, že s účastníkem bude věnován dostatečný čas na zodpovězení jakýchkoli otázek a zajistí, že rozumí postupům a rizikům spojeným se studií. Pokud se účastník rozhodne zúčastnit, bude od účastníka případně získán informovaný souhlas.

Opatření:

Opatření budou shromažďována primárním zkoušejícím, spoluřešitelem a/nebo výzkumným asistentem pod přímým dohledem primárního nebo spoluřešitele.

Dotazníky:

Demografické a historické faktory: Účastníci studie vyplní standardní formulář s informacemi o příjmu včetně pohlaví, věku, zaměstnaneckého stavu, rodinného stavu, úrovně vzdělání a zdravotní historie. (Poquet & Lin, 2016)(Poquet & Lin, 2016)(Poquet & Lin, 2016)

Stručný inventář bolesti - krátká forma (BPI-sf): Stručný inventář bolesti - krátká forma (BPI-sf) je 9-položkový dotazník, který si sami zadávají a používají se k vyhodnocení závažnosti bolesti a dopadu této bolesti na každodenní fungování. . Skóre závažnosti bolesti se vypočítá ze čtyř položek o intenzitě bolesti. Každá položka je hodnocena od 0, žádná bolest, do 10, bolest tak hrozná, jak si dovedete představit, a přispívá stejnou vahou ke konečnému skóre v rozmezí od 0 do 40 (Poquet & Lin, 2016).

Multigroup Ethnic Identity Measure (MEIM): MEIM je 15-položková škála, která měří etnickou identitu. Položky jsou hodnoceny na čtyřbodové Likertově škále, přičemž 1 znamená „zcela nesouhlasím“ a 4 znamená „rozhodně souhlasím“. Vyšší skóre indikující silnější etnickou identitu (Brown et al., 2014).

Life Orientation Test-Revised (LOT-R): LOT-R je 10-položková škála sebehodnocení, která měří, jak optimisticky nebo pesimisticky se člověk cítí ohledně budoucnosti. Měří rysový optimismus. LOT-R používá 5bodovou Likertovu škálu, kde 0 znamená „rozhodně nesouhlasím“ a 4 znamená „rozhodně souhlasím“. Položky se sečtou, což dává rozsah od 0 do 32 a Vyšší skóre značí větší míru optimismu (Burke et al., 1989; Hinz et al., 2017; Schou-Bredal et al., 2017).

State Optimism Measure (SOM): SOM je 7-položková míra, která měří stav optimismu člověka. Skóre od 1 do 7 a vyšší skóre značí, že vyšší skóre naznačuje větší optimismus stavu. Ukázalo se, že je spolehlivá a platná v obecné i klinické populaci (Chen et al., 2023; Millstein et al., 2019).

Brief Resilience Scale (BRS): BRS je test, který měří schopnost člověka zotavit se ze stresu. Skládá se ze šesti položek, které jsou hodnoceny na pětibodové škále, přičemž polovina položek je formulována kladně a polovina záporně. Vyšší průměrné skóre ukazuje na vyšší úroveň vnímané odolnosti. Tři položky jsou před skórováním reverzně kódovány (Smith et al., 2008).

Vnímaná společenská marginalizace (PSM): Škála PSM je nástroj, který měří, jak lidé vnímají nedostatek uznání a bezvýznamnosti své sociální skupiny v oblastech kultury, politiky a ekonomiky. Položky škály jsou hodnoceny na 6bodové Likertově škále, přičemž 1 znamená „zcela nesouhlasím“ a 6 znamená „rozhodně souhlasím“. Vyšší celkové skóre ukazuje na vyšší úroveň vnímané společenské marginalizace (Bollwerk et al., 2022, 2024).

Testování úzkosti z bolesti: Před každou relací protokolu byla zadána jednopoložková vizuální analogová škála (VAS) pro testování úzkosti z bolesti. VAS byl 100 mm dlouhý a účastníci byli instruováni, že kotvy byly „žádná úzkost z testování bolesti“ nalevo a „nejhorší obavy z testování bolesti, jaké si lze představit“ napravo.

Pain Catastrophizing Scale (PCS): Pain Catastrophizing Scale je 13-položkový dotazník, ve kterém jednotlivci odpovídají na tvrzení na pětibodové ordinální škále od 0 do 4. Jednotlivci reagují na otázku z hlediska předchozí bolestivé epizody a vyšší skóre indikují vyšší úrovně katastrofální bolesti (Sullivan et al., 1995b; Osman et al., 2000).

Škála vnímání stresu (PSS): PSS je 14-položková míra, která měří, jak člověk vnímá stres. Skóre bylo od 0 do 56 a vyšší skóre znamená, že vyšší skóre znamená větší stres. Ukázalo se, že je spolehlivá a platná v obecné i klinické populaci (Harris et al., 2023).

Kvantitativní senzorické testování:

Účastníci dokončí kvantitativní senzorické testování (QST). Výzkumník zaznamená reakce na bolest na základě protokolu kvantitativního senzorického testování pomocí numerické škály hodnocení bolesti (NRS). Číselná škála hodnocení bolesti je 100bodová škála, ve které pacienti slovně hodnotí svou bolest od 0, což znamená „žádná bolest“, do 100, což znamená „nejintenzivnější pocit bolesti, jaký si lze představit“. NRS demonstruje zvukové psychometrické vlastnosti (Bolton a Wilkinson, 1998; DeLoach a kol. 1998, Hartrick, Kovan a Shapiro 2003; Jensen a kol., 1999; Jensen, 2003).

Pomalá rampa: Na kůži dominantního předloktí účastníka bude vydán pomalu se zvyšující tepelný stimul pomocí počítačem řízeného TSAII NeuroSensory Analyzer od společnosti Medoc, Inc. Tepelné podněty se zvýší ze základní linie 35 stupňů Celsia na maximálně 51 stupňů Celsia vzestupně v jednostupňových intervalech, každý stimul je prezentován po dobu 1 sekundy. Účastníci budou instruováni, aby uvedli, kdy se pocit poprvé změní z tepla na bolest (práh bolesti) a kdy se pocit stane „tak bolestivým, že ho již nemůžete tolerovat“ (tolerance bolesti). Tento postup bude opakován dvakrát s pseudonáhodným intervalem 1 s/min a průměrnou teplotou pro dosažení prahu a analyzované tolerance.

Po pocitech: Účastníci budou požádáni, aby ohodnotili velikost svého pocitu bolesti po odstranění termody. Výzkumný asistent vyzve účastníky, aby hodnotili bolest každých 10 sekund. Tato hodnocení budou získána po dobu 60 sekund. Tato hodnocení odezvy jsou také primárně zprostředkovaná C-vlákny.

Tlaková prahová hodnota bolesti: Algometr s pryžovou špičkou o průměru 1 cm bude aplikován rychlostí 1 kg/s na dominantní ruku v prvním dorzálním mezikostním svalu. Účastníci budou instruováni, aby uvedli, kdy se pocit poprvé změní z tlaku na bolest (práh bolesti). Tento postup se zopakuje dvakrát a bude analyzován průměrný tlak na prahovou hodnotu.

Podmíněná modulace bolesti (jako hodnocení): Účastníci obdrží testovací stimulaci tlaku aplikovaného na webový prostor dominantní nohy (noha, kterou účastník instinktivně kopne). Tlak bude aplikován na vzestupnou intenzitu, dokud bolest nedosáhne 40 ze 100, poté se přeruší. Účastníci jsou instruováni, aby řekli „stop“ nebo „bolest“, aby mohl být stimul ukončen, „když ucítíte bolest rovnající se 40 ze 100“. To se bude opakovat dvakrát a bude analyzován průměr (Yarnitsky et al., 2015). Účastníci pak obdrží kondiční stimulační kontaktní tepelný stimul aplikovaný na thenar nedominantní ruky a nedominantní předloktí po dobu 60 s o intenzitě 46,5 ◦C (Matre, 2013). Subjekty budou požádány, aby ohodnotily bolest a nepříjemnost z horka během 60sekundové zkoušky. Subjekty budou poučeny, že mohou ruku kdykoliv sundat, pokud je horko nesnesitelné. Po 60 sekundách bude kontaktní teplo zcela odstraněno a testovací stimul bude znovu aplikován na pavučinový prostor dominantní nohy. Podmíněná modulace bolesti se vypočte jako průměrné hodnocení bolesti druhé testovací série stimulů mínus průměrné hodnocení bolesti první testovací série stimulů. Záporná čísla indikují účinnou modulaci bolesti (Yarnitsky et al., 2012).

Testování TMS: Jedinci splňující bezpečnostní kritéria TMS podstoupí základní TMS, aby se určil klidový motorický práh, protokoly krátkodobé intrakortikální inhibice (SICI). Oba jsou zavedené, spolehlivé a platné protokoly pro měření motorické kortikální excitability a inhibice. TMS bude dodáván pomocí cívky D702 připojené k magnetickým stimulátorům Magstim 2002 prostřednictvím jednotky Bistim (Magstim, UK). Klidový motorický práh, definovaný jako intenzita stimulu potřebná k vyvolání 50uV motorického evokovaného potenciálu v 5 z deseti stimulů TMS v motorickém hotspotu pro dominantní sval abductor pollicis brevis (APB), bude stanoven s účastníkem vsedě, obě ramena v neutrální poloze , předloktí supinované a dlaně položené na polštáři v klíně. K posouzení kortikální excitability bude zaznamenáno dvacet pulzů 1 mV vrcholových až vrcholových motorických evokovaných potenciálů. SICI bude vyšetřována aplikací podprahového kondicionačního stimulu před testovacím stimulem pomocí interstimulačního intervalu 1 ms (SICI1 ms) nebo 3 ms (SICI3 ms) k posouzení dvou fází SICI, o nichž se předpokládá, že odrážejí extrasynaptickou a synaptickou aktivitu receptoru GABAA. SICI bude získáno s intenzitou kondicionačního stimulu 50, 65, 80 a 95 % AMT a testovacím stimulem s amplitudou 1 mV. Kromě toho bude podobně určena krátkodobá intrakortikální facilitace (SICF) pomocí intervalu 10-15 ms s intenzitou podmiňujícího stimulu stejnou jako SICI. Podobné postupy TMS se v současnosti používají v laboratoři Geed pro protokol schválený UTEP-IRB (č. 2076486-1, Neuroplasticita a obnova funkce ruky po mrtvici). Očekáváme, že zaznamenáme 20 pulsů motorického evokovaného potenciálu (MEP), 20 SICI a 20 SICF pulsů při každé účasti před a po intervenci CPM.

Postup:

Účastníci, kteří souhlasí, se přihlásí na jednotlivé bloky času testování (90 minut), aby se mohli zúčastnit experimentu. Účastníci budou požádáni, aby před protokolem a po něm vyplnili dotazníky Etická identita, BPI, LOT-R, SOM, BRS, PSM a PSS. Účastníci vyplní VAS pro Anxiety about Pain Testing před každým protokolovým sezením. Před každým sezením bude změřen krevní tlak digitálním tlakoměrem. Pokud krevní tlak překročí 140/90 mmHg, bude účastník vyřazen z relace studie a bude mu oznámen naměřený krevní tlak. Dále bude dokončeno TMS, CPM a základní hodnocení citlivosti na bolest. Po testování účastníci tiše sedí 15 minut, aby umožnili normalizaci změn citlivosti na bolest po předintervenčním testování CPM (Lewis et al., 2012). Zdraví účastníci budou náhodně rozděleni do jedné ze dvou skupin: High Exposure (HE) a Low Exposure (NE).

Vysoká expozice: Účastníci absolvují celkem pět sezení: čtyři sezení intervence, CPM a TMS jako výsledek každého sezení a dotazníky a QST jako výsledek v prvním a pátém sezení.

Nízká expozice: Účastníci absolvují celkem pouze dvě sezení: jedno sezení intervence, dotazníky, kvantitativní senzorické testování, CPM a TMS jako výsledek obou sezení.

Skupina s vysokou expozicí se zúčastní 5 sezení (asi jednou za 72 hodin) po dobu dvou týdnů. Skupina s nízkou expozicí přišla dvakrát (druhá návštěva asi o 2 týdny později). Návštěvy mohou trvat 2,5 až 3 hodiny.

Zásah:

CPM: Účastníci obdrží testovací stimul tlaku aplikovaného na webový prostor dominantní nohy. Tlak je aplikován na vzestupnou intenzitu, dokud bolest nedosáhne 40 ze 100, pak se přeruší. Účastníci budou instruováni, aby řekli „stop“ nebo „bolest“, aby mohl být stimul ukončen, „když ucítíte bolest rovnající se 40 ze 100“. To se bude opakovat dvakrát a bude analyzován průměr (Yarnitsky et al., 2015). Účastníci poté obdrží stimulační stimul ponořením nedominantní ruky do vody chlazené chladicí jednotkou (NESLAB RTE 7 Digital One, Thermo Scientific Co., Massachusetts, USA), která nepřetržitě cirkuluje vodou, aby byla udržována konstantní teplota 6 stupňů Celsia. (muži) nebo osm stupňů Celsia (ženy) po dobu 60 sekund. Subjekty budou požádány, aby ohodnotily chladnou bolest a nepříjemnost během čtyř 60sekundových pokusů. Subjekty budou poučeny, že mohou ruku kdykoliv sundat, pokud je voda nesnesitelná. Pokud k tomu dojde, nebo pokud subjekty hodnotí bolest vyšší než 50 (stupnice 0-100), teplota lázně se pro následující pokus zvýší. Pokud jsou hodnoty nižší než 20, bylo přidáno malé množství ledu, aby se teplota snížila až o 4o Celsia. Účastníci po každém ze čtyř 60sekundových ponoření zcela vyjmuli ruku z chladného lisu na 30 sekund, během této doby bude testovací stimul znovu aplikován podle sekvenčního paradigmatu na síťový prostor chodidla. Účastníci absolvují čtyři 60sekundové doby ponoření. Podmíněná modulace bolesti se vypočte jako průměrné hodnocení bolesti druhé testovací série stimulů mínus průměrné hodnocení bolesti první testovací série stimulů. Záporná čísla indikují účinnou modulaci bolesti (Yarnitsky et al., 2012).

Bezprostředně po přiděleném zásahu budou TMS a opatření znovu posouzeny, jak je popsáno výše.