Studie hodnotící použití durvalumabu v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny následovaná durvalumabem s olaparibem jako léčba první linie u pokročilého nebo recidivujícího karcinomu endometria ve Španělsku (DUoENDE)

ZAČLEŇOVACÍ KRITÉRIA

Charakteristika onemocnění 3. Histologicky potvrzená diagnóza karcinomu endometria (všechny histologie, včetně karcinosarkomu) s archivní nebo nedávnou biopsií, kterou lze odeslat při vstupu do studie.

4. Povoleni jsou pouze pacienti s nádory pMMR (stav opravy nesouladu stanoven lokálně podle aktuální klinické praxe).

5. Pacientky musí mít karcinom endometria v jedné z následujících kategorií:

1. Nově diagnostikované onemocnění stadia III klasifikované podle FIGO 2023 s měřitelným onemocněním podle RECIST 1.1 po operaci nebo diagnostické biopsii.
2. Nově diagnostikované onemocnění stadia IV klasifikované podle FIGO 2023. Pacienti s primární cytoredukcí bez reziduálního onemocnění jsou povoleni.

3. Recidiva onemocnění, kde je možnost vyléčení samotným chirurgickým zákrokem nebo v kombinaci nízká.

   6. Naivní k systémové protinádorové léčbě první linie. U pacientů s recidivujícím onemocněním je předchozí systémová protinádorová léčba povolena pouze v případě, že byla podávána v adjuvantní léčbě (u pacientů s FIGO 2023 stadia II, III nebo IVA) a uplynulo alespoň 6 měsíců od data poslední dávky adjuvans systémová léčba k dnešnímu dni následného relapsu.

   7. Musí být k dispozici alespoň jeden, ale ideálně dva bloky vzorku nádoru FFPE a musí být vhodné pro hodnocení NGS a IHC centrální laboratoří. Výhodně z primárního nádoru endometria, ale také z metastatického místa bude povoleno, pokud není k dispozici blok primárního nádoru. Nádorová tkáň musí mít nejméně 30 % nádorových buněk a velikost plochy nádoru musí být nejméně 0,5 cm2.

   8.Výkonnostní stav Východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG)/Světové zdravotnické organizace (WHO) ≤ 2 při zápisu.

   Poznámka: nebude povoleno více než 20 % pacientů s ECOG PS2; jakmile je tento limit splněn, další zařazení pacienti musí mít PS <2.

   Reprodukční stav 9. Postmenopauza nebo důkaz nefertilního stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od cyklu 1, den 1 a potvrzený před léčbou v cyklu 1, den 1. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud trpí amenoreou po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   • Ženy ve věku < 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro danou instituci.
   • Ženy ve věku ≥ 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, prodělaly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menstruace před > 1 rokem.
   • Vhodné jsou ženy, které jsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie).

   Funkce orgánů 10. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, definovaná jako:

   • Hemoglobin ≥10,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l
   • Počet krevních destiček ≥100 × 109/l
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN). To se nebude týkat pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem, kterým bude povoleno po konzultaci se svým lékařem.

   • alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN; pro pacienty s jaterními metastázami, ALT a AST ≤5 × ULN.

     11. Naměřená clearance kreatininu (CrCL) >51 ml/min nebo vypočtený CrCL >51 ml/min, jak bylo stanoveno Cockcroft-Gaultem (za použití skutečné tělesné hmotnosti), 24hodinovým testem moči nebo jiným ověřeným testem podle místní praxe: Odhad CrCL = (140 let [let]) × hmotnost (kg) × 0,85 (ml/min) 72 × sérový kreatinin (mg/dl)

   VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

   Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

   Lékařská anamnéza

   1. Jakákoli nevyřešená toxicita Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhodu National Cancer Institute (NCI CTCAE verze 5.0) Stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení. Poznámka:

      -Pacienti s neuropatií stupně ≥2 mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.

      -Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by mohla být exacerbována léčbou durvalumabem nebo olaparibem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.

   2. Sarkomy dělohy nebudou povoleny.
   3. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná nebo diagnostické stanovení stadia.
   4. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
   5. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve.

   6. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

      -Pacienti s vitiligem nebo alopecií.

      -Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci.

      -Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu.

      - Mohou být zařazeni pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech, ale pouze po konzultaci s lékařem studie.

      -Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.

   7. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg; diastolický krevní tlak >100 mmHg), nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění (ILD ), závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšují riziko vyvolání AE nebo ohrožení schopnosti pacienta dát písemný informovaný souhlas.

   8. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

      -Malignita léčená s léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění.

      -≥5 let před první dávkou IP a nízké potenciální riziko recidivy.

      -Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.

      • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
   9. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
   10. Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli před vstupem do studie podstoupit zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) (preferováno) nebo počítačovou tomografii (CT), nejlépe s IV kontrastem mozku.
   11. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischémie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF ≥500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT.
   12. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
   13. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV [HbsAg]), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HbsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

   14. Myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémie (AML) nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.

       Předchozí/souběžná terapie

   15. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
   16. Předchozí léčba inhibitory PARP.
   17. Jakákoli předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii, včetně (ale nejen) jiných anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo ligandu proti programované buněčné smrti 2 (anti-PD-L2 ) protilátky, s výjimkou terapeutických protirakovinných vakcín.
   18. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné. Předchozí hormonální léčba rakoviny musí být ukončena nejméně 7 dní před první dávkou studijní léčby.

   19. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

       • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
       • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.
       • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).

   20. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP.

       Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a do 30 dnů po poslední dávce IP.

   21. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy posílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny.

   22. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů pro fenobarbital a 3 týdny pro jiné látky.

       Další výluky

   23. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
   24. Neschopnost spolknout perorálně podávané léky.
   25. Jakákoli gastrointestinální porucha pravděpodobně interferující s absorpcí studovaného léku.
   26. Těhotné nebo kojící.
   27. Pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce studijního zásahu nebo 6 měsíců po poslední dávce olaparibu, podle toho, co nastane později.
   28. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný pro účast ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.