Olutasidenib, venetoclax a azacitidin u pacientů s mutovanou IDH1 nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií způsobilých pro intenzivní indukční chemoterapii (OLUVENAZA)

Kritéria zahrnutí:

1. Účastníkem je dospělý muž nebo žena ve věku 18–75 let, kteří jsou v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) považováni za způsobilé podstoupit intenzivní indukční chemoterapii.
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 (PŘÍLOHA A).

3. Potvrzená diagnóza:

   1. Nově diagnostikovaná AML Isocitrátdehydrogenáza 1 (IDH1) R132 mutovaná nemoc, jak bylo hodnoceno lokálně. Poznámka: historické výsledky do 30 dnů od informovaného souhlasu budou akceptovány, pokud účastník po odběru nedostal systémovou léčbu.
   2. Sekundární AML, včetně předchozí expozice hypomethylačním činidlům (HMA) pro myelodysplastický syndrom (MDS), myeloproliferativní novotvary (MPN) nebo MDS/MPN je povolena.

4. Účastník musí mít adekvátní orgánovou funkci definovanou následovně:

   1. Hodnoty aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) ≤3 × horní hranice normy (ULN) nebo ≤5 × ULN u účastníků s leukemickým postižením.
   2. Bilirubin ≤ 2 ULN (≤ 3 × ULN u účastníků s Gilbertovým syndromem) nebo ≤ 3 × ULN u účastníků s leukemickým postižením.
   3. Clearance kreatininu ≥30 ml/min (při použití Cockcroft-Gault) nebo sérový kreatinin ≤1,5 ​​× ULN.

5. Interval od předchozí léčby předchozí hematologické poruchy do první dávky studijní léčby (C1D1) bude u cytotoxických nebo necytotoxických (imunoterapie) činidel alespoň 7 dní. Kromě toho bude povoleno:

   1. Intratekální chemoterapie pro profylaktické použití nebo pro řízenou leukémii centrálního nervového systému (CNS).
   2. Použití hydroxymočoviny u účastníků s rychle proliferativním onemocněním je povoleno před zahájením studijní terapie a po dobu prvních 4 týdnů studijní léčby.
6. Zotavení z nehematologických toxických účinků předchozí léčby na stupeň ≤1 nebo výchozí hodnotu podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 klasifikace National Cancer Institute (NCI) (s výjimkou neplodnosti, alopecie nebo neuropatie 1. stupně).
7. Základní interval QT korigovaný pomocí Fridericia rovnice (QTcF) ≤ 480 ms. Poznámka: Toto kritérium se nevztahuje na účastníky s blokovou větví (BBB); u účastníků s BBB se doporučuje kardiologická konzultace, aby se zajistilo, že QTcF nebude prodlouženo.
8. Účastnice, které jsou ženami ve fertilním věku (WOCBP), musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (beta-lidský choriový gonadotropin (βhCG)) při screeningu a negativní test na sérum nebo moč zdokumentovaný během 24 hodin před první dávkou studovaného léku. WOCBP jsou definovány jako sexuálně zralé ženy bez předchozí hysterektomie nebo ženy, které měly v posledních 12 měsících známky menstruace. Nicméně ženy, které mají amenoreu po dobu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny nebo ovariální supresí (bod 4.8.1).

9. Sexuálně aktivní účastnice, které jsou WOCBP, a mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivními partnery WOCBP, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce v průběhu studie od data informovaného souhlasu a po dobu nejméně 3 měsíců po poslední dávce studovaný lék (oddíl 4.8.2). Mezi účinné metody antikoncepce patří:

   1. Nitroděložní tělísko (IUD) plus jedna bariérová metoda.
   2. Stabilní dávky hormonální antikoncepce po dobu minimálně 3 měsíců (např. perorální, injekční, implantátová, transdermální).
   3. 2 bariérové ​​metody; účinnými bariérovými metodami jsou mužské nebo ženské kondomy, diafragmy a spermicidy (krémy nebo gely, které obsahují chemickou látku zabíjející spermie).
   4. Partner po vasektomii (kde byla vasektomie provedena alespoň 4 měsíce před první dávkou studijní léčby).
   5. Skutečná abstinence (tj. abstinence, která je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka).
10. Účastníci ženského a mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že se zdrží odběru vajíček/vajíček pro svou vlastní potřebu nebo darování nebo darování spermatu, v daném pořadí, od data informovaného souhlasu do 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby (oddíl 4.8.3).
11. Účastník je ochoten a schopen se zúčastnit a splnit všechny požadavky studie a poskytnout podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli studijních postupů.

Kritéria vyloučení:

1. Recidivující/refrakterní AML.
2. ELN (2022) příznivé riziko AML, kromě nukleofosminu 1 (NPM1) mutované AML, které je povoleno.
3. Akutní promyelocytární leukémie (APL).
4. Pozitivní mutace receptoru tyrozinkinázy 3 související s Fms – vnitřní tandemová duplikace (FLT3-ITD).
5. Aktivní postižení CNS leukémií (je povoleno jiné extramedulární onemocnění).
6. Účastníci <18 let nebo >75 let.
7. Účastnice, která je těhotná nebo kojí (oddíl 4.8).
8. Účastnice plánuje otěhotnět nebo zplodit dítě (včetně dárcovství vajíček nebo spermií) během zařazení do této studie nebo do 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby (oddíl 4.8).
9. Účastník má známou alergii nebo anamnézu přecitlivělosti na studované léky nebo jejich pomocné látky.
10. Předchozí léčba olutasidenibem (nebo ivosidenibem nebo jiným inhibitorem IDH1) nebo venetoklaxem (nebo jiným inhibitorem B buněčného lymfomu 2 (BCL-2)).
11. Účastník má aktivní důkazy o klinicky významném nestabilním zdravotním stavu, jako je nekontrolovaná infekce, závažná metabolická abnormalita, špatně kontrolované psychiatrické onemocnění nebo symptomatické onemocnění koronárních tepen (jiné než stabilní angina pectoris), což by mohlo účastníka vystavit nepřijatelnému riziku studijní léčby podle Úsudek vyšetřovatele.
12. Účastníci léčení silnými inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A) během 7 až 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku. Azoly jsou povoleny s odpovídajícím snížením dávky venetoklaxu (viz bod 4.7.2.2). Vezměte prosím na vědomí, že účastníci užívající tyto léky by se kvalifikovali do této studie poté, co podstoupili vymývací období 7 až 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je pro inhibitor/induktor delší.
13. Účastníci léčení silnými induktory CYP3A během 7 až 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku. Vezměte prosím na vědomí, že účastníci užívající tyto léky by se kvalifikovali do této studie poté, co podstoupili vymývací období 7 až 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je pro inhibitor/induktor delší.
14. Anamnéza alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) pro jinou diagnózu než AML, pokud existuje klinicky významná aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo je nutná pokračující imunosupresivní léčba nad 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent. Jinak je povolena předchozí alogenní HSCT.
15. Účastníci se souběžně léčeným aktivním maligním onemocněním.
16. Známá anamnéza aktivní infekce hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (klinicky detekovatelná virová zátěž).
17. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před první dávkou. Účastníci se musí zotavit po operaci a být bez aktuálních komplikací.
18. Účastníci se sníženou schopností rozhodování.