Intratekální hydromorfon vs intratekální morfin k léčbě bolesti po císařském řezu u pacientů s poruchou užívání opioidů užívajících buprenorfin

Pozadí:

Porucha užívání opioidů (OUD) a neonatální abstinenční syndrom (NAS) se v těhotenství v posledním desetiletí významně zvýšily. Lui et al zjistili, že míra OUD u pacientek podstupujících porod císařským řezem vzrostla od roku 2007 do roku 2014 čtyřnásobně. Neléčená závislost může vést ke zvýšenému riziku předčasného porodu, nízké porodní hmotnosti a úmrtí plodu. Ženy s OUD byly vystaveny vyššímu riziku hospitalizační úmrtnosti a opětovného přijetí po porodu, zejména ty, které porodily císařským řezem. Výsledky těhotenství se zlepší, pokud jsou ženy s OUD během těhotenství léčeny terapií opioidními agonisty. American College of Obstetricians and Gynecologists doporučuje univerzální screening užívání látek během těhotenství a zahájení medikamentózní léčby (MAT) s terapií opioidními agonisty. Nejčastěji používanými MAT jsou metadon a buprenorfin. Metadon, úplný opioidní agonista, je vydáván pouze prostřednictvím federálně regulovaných programů léčby opiáty a vyžaduje, aby se pacienti denně dostavovali k léčbě metadonem. Buprenorfin, částečný opioidní agonista, může být předepsán lékařem a pacienti se mohou léčit sami doma. Protože se buprenorfin snadněji dávkuje, je buprenorfinem léčeno více pacientů pro OUD.

Pokračování v MAT se doporučuje během peripartálního období, aby se zabránilo relapsu po porodu. Zvládání bolesti pro rodiče na MAT pro OUD může být náročné, zejména pro pacienty užívající buprenorfin, protože je schopen soutěžit s jinými opioidy na mí receptoru. Ženy rodící císařským řezem, které užívají buprenorfin pro MAT, mají obecně vyšší spotřebu opioidů po ukončení léčby než ženy bez OUD. To platilo zejména pro období 24 hodin po zastavení. Nedávná publikace o spolupráci mezi Společností pro porodnickou anesteziologii a perinatologii a Společností pro mateřskou fetální medicínu zdůrazňuje nedostatek kvalitního výzkumu léčby peripartální bolesti v populaci OUD.

U této populace pacientů byly použity různé strategie ke zlepšení léčby bolesti po ukončení léčby. Použití kontinuálních epidurálních infuzí po ukončení zlepšuje kontrolu bolesti, ale má nevýhodu v tom, že vede ke slabosti, která může omezit pohyblivost. Jiní používali nízkou dávku ketaminu k léčbě bolesti po císařském řezu. Použití intratekálního (IT) klonidinu prokázalo určitý přínos, mají však vyšší riziko intra- a pooperační hypotenze. Kontinuální epidurální nebo IV infuze mají tendenci omezovat funkčnost pacientů po zastavení kvůli nutnosti fyzického připojení k zařízení, aby bylo možné tuto léčbu přijímat.

Buprenorfin je částečný agonista mu opioidního receptoru, a proto má nízkou aktivitu. Má však velmi vysokou vazebnou afinitu k mu opioidnímu receptoru, díky čemuž je velmi kompetitivní s jinými opioidními agonisty. Hydromorfon má také vysokou vazebnou afinitu k mu opioidnímu receptoru, což mu umožňuje účinněji soutěžit o vazbu v přítomnosti buprenorfinu. Morfin má nižší vazebnou afinitu k mu opioidnímu receptoru, takže je méně schopný konkurovat buprenorfinu.

Multisociální expertní panel doporučuje pokračovat v léčbě buprenorfinem v perioperačním období s tím, že studie prokázaly, že lze dosáhnout adekvátní analgezie a potenciál relapsu je vyšší, když je buprenorfin vysazen. Doporučují neopioidní strategie pro léčbu bolesti, včetně použití regionální anestezie, NSAID a acetaminofenu.

Zařazení IT opioidů s dlouhodobým účinkem se spinální anestezií je považováno za standardní péči při léčbě bolesti po císařském řezu. Tradičně se používá IT morfin, ale novější studie se zabývaly použitím IT hydromorfonu místo IT morfinu. Retrospektivní studie porovnávající 0,1 mg IT morfinu a 0,04 mg IT hydromorfonu nezjistila žádný rozdíl ve skóre bolesti za 24 hodin nebo v celkové spotřebě opiátů za 24 hodin. Zatímco Marroquin et al zjistili kratší interval do prvního užití opioidů a vyšší celkovou spotřebu opioidů ve skupině s IT hydromorfonem ve srovnání se skupinou s IT morfinem, přesto dospěli k závěru, že hydromorfon je rozumnou alternativou morfinu. Sharpe et al neprokázali žádný rozdíl ve skóre bolesti nebo konzumaci opioidů po ukončení léčby u pacientů užívajících IT hydromorfon ve srovnání s morfinem. Tato studie vyřadila pacienty s anamnézou syndromů chronické bolesti. Tyto studie ukazují, že IT hydromorfon je bezpečnou a účinnou alternativou IT morfinu. Vzhledem k farmakologickým vlastnostem buprenorfinu, hydromorfonu a morfinu vědci předpokládají, že použití IT hydromorfonu poskytne lepší kontrolu bolesti než IT morfin v přítomnosti buprenorfinu.

Metody:

Půjde o jednocentrovou, dvojitě zaslepenou, randomizovanou studii k porovnání účinků IT hydromorfonu vs. morfinu k léčbě bolesti po císařském řezu u pacientů s OUD užívajících buprenorfin. Kritéria pro zařazení zahrnují fyzický stav II nebo III Americké společnosti anesteziologů (ASA) předkládající porod císařským řezem ve spinální anestezii, kteří mají diagnózu OUD a užívají buprenorfin. Kritéria pro vyloučení zahrnují kontraindikaci spinální anestezie, alergii/nesnášenlivost acetaminofenu nebo ibuprofenu a pacienty s porodem, kteří mají epidurál, který bude použit pro anestezii při porodu císařským řezem.

Potenciální subjekty budou osloveny ohledně účasti ve studii buď na jejich předoperační anestezii nebo v den operace poté, co byl získán chirurgický a anesteziologický souhlas. Pouze licencovaní lékaři zkoušející budou přijímat pacienty a bude získán písemný informovaný souhlas. Nebude poskytnuta žádná odměna.

Proces randomizace bude probíhat pomocí počítačem generovaného randomizačního schématu s alokačním skrytím v očíslovaných neprůhledných obálkách prováděných zaslepeným pozorovatelem. Zařazení pacienti budou náhodně rozděleni tak, aby dostali buď 200 mcg IT morfinu nebo 100 mcg IT hydromorfonu. Po randomizaci budou opioidní léky připravovány poskytovatelem anestezie, který se nepodílí na klinické péči o pacienta. Opioidní léky budou připraveny tak, aby objem byl pro oba léky stejný, aby bylo zajištěno dostatečné zaslepení. Opioidní léky budou buď 200 mcg morfinu bez konzervačních látek (0,4 ml) nebo 100 mcg hydromorfonu bez konzervačních látek (0,1 ml) s 0,3 ml fyziologického roztoku přidaného na celkový objem 0,4 ml. Opioidní lék bude označen jako „intratekální opioid“ a bude podán poskytovateli anestezie, který se bude o pacienta starat.

Pacientky budou přivedeny na operační sál při porodu, kde budou aplikovány standardní monitory ASA a bude zahájeno IV společné plnění tekutinou s laktátovými prstenci. U pacienta v sedě bude provedena spinální blokáda s podáním 0,75% bupivakainu v 8,25% dextróze, 15 mcg fentanylu a studované opioidní medikace. Pacient bude poté umístěn do polohy na zádech a bude zahájena infuze fenylefrinu, která bude titrována tak, aby byla zachována výchozí hodnota krevního tlaku, jak je to u našeho standardního protokolu. Všichni pacienti budou dostávat ondansetron a dexamethason k antiemetické profylaxi. Podle potřeby budou podávána další antiemetika k léčbě intraoperační nevolnosti. Po porodu bude oxytocin podán podle institucionálního protokolu. Doplňková intraoperační analgezie/anxiolýza bude podávána podle uvážení anesteziologického týmu. Ultrazvukem naváděné bloky roviny transversus abdominis budou provedeny bilaterálně na konci procedury s 10 ml lipozomálního bupivakainu smíchaného s 10 ml 0,25% bupivakainu injekčně na každou stranu. Dechová frekvence a sedace budou hodnoceny každé 2 hodiny po dobu 12 hodin ošetřovatelským personálem. Naloxon 0,4 mg bude podáván při dechové frekvenci < 6 nebo pokud je pacient neklidný. Všechny potřeby bolesti po císařském řezu jsou řízeny anesteziologickým týmem UNC. Režim multimodální bolesti po císařském řezu bude zahrnovat plánovanou dávku acetaminofenu 650 mg každých 6 hodin a plánovanou dávku ibuprofenu 600 mg každých 6 hodin. Oxykodon bude předepsán při průlomové bolesti, počínaje dávkou 5 mg každých 6 hodin podle potřeby. Eskalace léků proti bolesti podle potřeby bude na uvážení anesteziologického týmu. Ondansetron a promethazin budou nařízeny k léčbě nevolnosti podle potřeby. Léčba svědění vyvolaného opioidy nalbufinem nebo naloxonem bude na rozhodnutí anesteziologického týmu ve spolupráci s pacientem.

Časné koncové body: Změna zdravotního stavu plodu nebo matky vyžadující použití jiných anestetických technik, nemožnost provést spinální techniku, odvolání souhlasu subjektu kdykoli

Chirurgické komplikace vedoucí k nutnosti dalších chirurgických zákroků: Účast v této studii nebude mít pro pacienta žádné dodatečné náklady. Náklady na rutinní porod a analgezii a anestetickou péči ponese pacient a jeho poskytovatel pojištění.

Rizika a nepohodlí:

Hypotenze je jedním z nejčastějších následků technik spinální anestezie. Expanze intravaskulárního objemu a standardizovaná vazopresorická léčba budou okamžitě dostupné a podle potřeby využity. Riziko hypotenze se nezvýší díky randomizaci studovaných léků.

Přibližně v 10–40 % případů se může během porodu císařským řezem objevit nevolnost. Pokud se objeví nevolnost, bude léčena a léčena podle obvyklých opatření. Přibližně v 10 % případů se může objevit svědění, které bude léčeno a zvládnuto podle obvyklých opatření.

U spinálních technik existuje riziko postdurální punkční bolesti hlavy (PDPH). Riziko je přibližně 1 % v porodnické populaci s jehlou Whitacre ráže 25 a nebude zvýšeno podáváním studovaných léků. Pokud dojde k PDPH, jsou k dispozici různé metody léčby a budou prodiskutovány s pacientem.

Méně časté (méně než 1 %) následky zahrnují neúspěšné získání anestezie, neúplnou anestezii a nutnost opakování spinální anestezie. Existuje méně než 0,1% riziko infekce, epidurálních nebo spinálních hematomů a poranění nervů. Užívání studovaných léků tato rizika nezvýší.

Potenciální přínosy: Pacienti mohou zaznamenat lepší kontrolu bolesti s menším počtem vedlejších účinků souvisejících s opioidy. Informace z této studie mohou být přínosem pro další pacientky podstupující neurální anestezii pro císařský řez.

Zajištění bezpečnosti a snášenlivosti:

Po nepřetržité péči během porodu císařským řezem budou mít všichni pacienti plánovanou návštěvu s personálem studie 6, 12 a 24 hodin po IT injekci, aby se vyhodnotila účinnost analgezie. Jak bylo uvedeno, zaznamená se numerická hodnotící stupnice skóre bolesti, spokojenosti a vedlejších účinků opioidů. Pacienti budou také hodnoceni na bolest ošetřujícím personálem podle protokolu jednotky.

Pacient může ze studie kdykoli odstoupit.

Závažné nežádoucí zkušenosti: Jakékoli závažné nebo neočekávané nežádoucí účinky, ať už se považují za související se studií či nikoli, musí být okamžitě hlášeny prostřednictvím systému hlášení bezpečnosti pacientů UNC. Tyto události posuzuje ředitel porodnické anestezie. Každý, kdo se podílí na péči o pacienty, bude moci hlásit nežádoucí zkušenosti.