Blinatumomab u refrakterního aktivního dětského systémového lupus erythematodes (BRASLE)

Kritéria pro zařazení:

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria, aby měli nárok na zápis:

1. Věk: ≥ 5 let.
2. Diagnóza: Diagnostikován systémový lupus erythematodes (SLE) na základě klasifikačních kritérií EULAR/ACR 2019.

3. Pozitivní protilátka: Alespoň jedna z následujících protilátek pozitivní během 12 měsíců před screeningem nebo během období screeningu:

   • Antinukleární protilátka (ANA) ≥ 1:80.
   • Protilátka Anti-double-řetězce DNA (anti-dsDNA) nad horní hranici normálního (ULN).
   • Anti-Smith (anti-SM) protilátka nad ULN.

4. Odolnost proti léčbě: Nedostatečná reakce na alespoň tři z následujících:

   • Orální kortikosteroidy (OCS),
   • Antimalariály,
   • Konvenční imunosupresiva (např. cyklofosfamid, mykofenolát mofetil, azathioprin, methotrexát, cyklosporin, takrolimus, sirolimus, leflunomid),
   • Biologie (např. Tulip-2, belimumab, rituximab). Alespoň jedna léčba musí zahrnovat imunosupresivy nebo biologii.
5. SKOLY SLEDAI-2000 Skóre: ≥ 6 na základě bodovacího systému Sledai-2000.

6. Stabilní standardní léčba: V současné době dostáváte jednu nebo více z následujících léčeb ve stabilní dávce:

   • OCS: ≤ 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu, s dávkou stabilní po dobu alespoň 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
   • Antimalarika: Dávka stabilní po dobu nejméně 7 dnů před první dávkou.
   • Konvenční imunosupresiva: Stabilní dávka po dobu alespoň 6 týdnů před screeningem a během studie.

7. Laboratorní parametry:

   • Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,5 × 10⁹/l.
   • Počet periferních CD19+ B buněk ≥ 25 buněk/μl.
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 0,5 x 10⁹/l.
   • Hemoglobin ≥ 80 g/l.
   • Počet krevních destiček ≥ 75 × 10⁹/l.
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 55 % bez významných abnormalit EKG.
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m².
   • Aspartát aminotransferáza (AST) a alanin aminotransferáza (ALT) ≤ 3 × Uln; Celkový bilirubin ≤ 2 × Uln.
   • Žádné závažné plicní léze, SpO₂ ≥ 92 %.
8. Antikoncepce: Účastníky ženského porodu musí mít negativní test těhotenství v moči a souhlasit s použitím účinné antikoncepce během studie a po dobu 1 roku po infuzi.
9. Informovaný souhlas: Účastník a jeho zákonný zástupce musí poskytnout písemný informovaný souhlas, prokazující pochopení cílů studie a ochotu.

Kritéria vyloučení:

Účastníci splňující některá z následujících kritérií budou vyloučeny:

1. Onemocnění centrálního nervového systému: aktivní nebo nestabilní neuropsychiatrické onemocnění související s lupusem do 60 dnů, včetně epilepsie, zmatku, cerebrovaskulárních příhod atd.;
2. Akutní těžká nefritida: substituční léčba ledvin během 3 měsíců před obdobím screeningu nebo probíhající nebo významné onemocnění ledvin, které se podle názoru zkoušejícího může objevit a vést k potřebě vysoké dávky glukokortikoidu (dávka prednisonu ≥ 1 mg/kg /d nebo ekvivalent jiných hormonů), léčba cyklofosfamidem nebo MMF během prvních 3 měsíců studie;
3. Těžký antifosfolipidový syndrom během 12 měsíců před nebo během screeningu；
4. Vrozené srdeční choroby nebo anamnéza akutního infarktu myokardu do 6 měsíců před screeningem nebo závažnou arytmií (včetně tachykardie polymorfní komory, komorové tachykardie atd.); nebo kombinovaný s mírným až velkým perikardiálním výpotkem, těžkou myokarditidou atd.; nebo nestabilní vitální příznaky, pacienti, kteří potřebují léky na zvyšování krevního tlaku k udržení krevního tlaku;
5. Trpí jinými chorobami, které vyžadují dlouhodobé podávání glukokortikoidů nebo imunosupresivních látek;
6. Mít aktivní infekce nebo nekontrolovatelné infekce, které vyžadují systémové léčby do jednoho týdne před screeningem;
7. po transplantaci solidních orgánů nebo transplantaci hematopoetických kmenových buněk během tří měsíců před screeningem; nebo mít akutní reakci štěpu proti hostiteli (GVHD) 2. nebo vyššího stupně během dvou týdnů před screeningem;
8. Závažné recidivující nebo chronické infekce v anamnéze, zejména recidivující nebo chronické infekce spojené s dýchacími potížemi.
9. Hladiny imunoglobulinu G pod spodní hranicí (5-8 let: <4,5 g/l, 9 let a starší: <6,0 g/l);
10. Anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo pozitivní sérologie ukazující na současnou nebo minulou infekci HBV. Virus lidské imunodeficience (HIV; pozitivní test na protilátky HIV) a aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) (detekovatelná HCV ribonukleová kyselina [RNA]). infekce aktivním cytomegalovirem (CMV) nebo virem Epstein-Barrové (EBV);
11. Historie tuberkulózy nebo aktivní tuberkulózy; nebo latentní tuberkulóza léčená před základní linií; Nebo subjekty s neurčitým výsledkem testu, které byly prověřeny pozitivní na PPD nebo T-SPOT, mohou být znovu testovány, ale pokud je opakovaný test také neurčitý, jsou vyloučeni;
12. Měl historii syndromu aktivace makrofágů do 1 měsíce před screeningem;
13. dostával jakoukoli anti-CD19 nebo anti-CD20 terapii, jako je rituximab, obinutuzumab, ocrelizumab nebo ofatumumab, během 3 měsíců před screeningem nebo během screeningu;
14. Během 30 dnů před screeningem nebo během screeningu jste obdrželi inhibitor JAK, inhibitor Bruton tyrozinkinázy (BTK) nebo inhibitor tyrosinkinázy 2 (TYK2), baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, ibrutinib nebo zanubrutinib. tofacitinib), upadacitinib, filgotinib, ibrutinib, zanubrutinib a fenebrutinib nebo jakýkoli zkoumaný lék;
15. Léčba cyklofosfamidem nebo biologickým činidlem do 4 týdnů před zápisem, včetně, ale nejen na adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, infliximab), belimumab, ustekinumab, anifrolumab, sekukinumab nebo atacicept;
16. nesnášenlivost nebo kontraindikace zkoumané terapie, včetně anamnézy závažných alergií nebo alergických reakcí na monoklonální protilátky nebo známé přecitlivělosti na kteroukoli složku injekce belimumabu;
17. Živá vakcína do 4 týdnů před screeningem;
18. Pozitivní krevní těhotenský test;
19. Pacienti se známými maligními onemocněními, jako jsou nádory před screeningem;
20. Pacienti, kteří se účastnili jiných klinických studií do 3 měsíců před zápisem;
21. Pacienti s depresí nebo sebevražednými sklony;
22. Jiné situace, kdy se zkoušející domnívá, že pacient není vhodný pro účast ve studii.