Fulvestrant s ribociclibem versus volba lékaře, které se objevilo po dokončení adjuvantní cyklin-dependentní inhibitory 4/6 v HR+, HER2-metastazující karcinom prsu prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí být v době podpisu informovaného souhlasu nejméně 19 let.
2. Pacient má pokročilé (lokoregionalně recidivující nebo metastatické) rakovina prsu, která není přístupná léčebné terapii.

3. Pacient má HR-pozitivní/HER2-negativní invazivní karcinom prsu (na základě naposledy analyzované biopsie)

   1. Stav HER2 je definován jako negativní test hybridizace in situ nebo stav IHC 0, 1+ nebo 2+. Je -li IHC 2+, podle pokynů ASCO/CAP pro testování HER2 (Wolff et al. 2018) je vyžadován test IHC (Wolff et al. 2018) je vyžadován negativní test hybridizace in situ (Wolff et al. 2018) negativní test.
   2. Podle příslušných pokynů ASCO/CAP (Allison et al. 2020) je stav HR definován jako pozitivní v expresi IHC.
4. Pacient musel obdržet alespoň 1 rok adjuvantního abemaciclibu nebo ribociclibu.
5. Recidiva pokročilého karcinomu prsu byla diagnostikována ≥1 let od poslední dávky adjuvantního inhibitoru CDK4/6.
6. Pacienti museli dostávat minimálně 2 roky adjuvantní endokrinní terapie (buď samostatně nebo v kombinaci s inhibitory CDK4/6)
7. Pacient má ECOG PS 0 nebo 1.
8. Podle RECIST V1.1 musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi. Pacienti bez měřitelných lézí musí mít alespoň jednu lytickou kostní lézi.

9. Pacient má dostatečnou funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l
   2. Destičky ≥ 100 × 109/l
   3. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   4. Sérum kreatinin <1,5 mg/dl nebo CCR ≥ 50 ml/den
   5. Při absenci jaterních metastáz by alanin aminotransferáza (ALT) a aspartát aminotransferáza (AST) měla být pod 2,5 x horní hranici normální (ULN). Pokud má pacient metastázy jater, ALT a AST by měly být <5 × Uln
   6. Celkový bilirubin v séru <uln; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 × Uln s přímým bilirubinem <1,5 x ULN místní laboratoře u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
10. Pacient musí být schopen polykat studijní terapii
11. Pacient musí být schopen komunikovat s vyšetřovatelem a splnit požadavky studijních postupů
12. Pacient musí být ochoten zůstat v klinickém místě, jak to vyžaduje protokol.

Kritéria pro vyloučení:

1. Pacienti, jejichž rakovina se opakuje rok nebo později po dokončení adjuvantní endokrinní terapie
2. Pacienti, kteří byli bez endokrinní terapie po dobu nejméně 2 let
3. Pacient, jehož nemoc se opakovala během nebo do 1 roku od adjuvantní léčby inhibitorem CDK4/6.
4. Pacient, který dostával adjuvantní Palbociclib bez ohledu na interval bez onemocnění.
5. Pacienti, kteří nedostávali léčbu inhibitoru CDK4/6 nebo kteří dostávali méně než 1 rok adjuvantní léčby inhibitorem CDK4/6.
6. Pacienti, kteří dostali fulvestrant v adjuvantním prostředí před randomizací.
7. Pacienti, kteří dostali jakoukoli linii systémové léčby pro pokročilou rakovinu prsu, nejsou způsobilí.
8. Účastník se nezotavil z klinické a laboratorní akutní toxicity související s předchozími protirakovinovými terapiemi na NCI CTCAE verze 4.03 ≤ 1. Výjimka z tohoto kritéria: Účastníci s neuropatií vyvolanou taxanem, jakýkoli stupeň alopecie, amenorea nebo jiné toxicity, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro účastníka podle uvážení vyšetřovatele, mohou do studie vstoupit.
9. Pacient má souběžnou malignitu nebo malignitu do 3 let od randomizace, s výjimkou adekvátně ošetřeného karcinomu bazálních buněk, karcinomu kožního karcinomu kůže, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativně resekovaného rakoviny děložního čípku.
10. Pacient s symptomatickými, nestabilními metastázami CNS. Poznámka: Symptomatické metastázy CNS by měly být lokálně léčeny před předchozí zápis.
11. Pacient má narušení funkce gastrointestinálního (GI) nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studijních léčiv (např. Ulcerativní onemocnění, nekontrolovanou nevolnost, zvracení, průjem, syndrom malabsorpce nebo resekce malého střeva).
12. Pacient má známou anamnézu infekce HIV (testování není povinné).
13. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku vyšetřovatele kontraindikoval účast pacienta v klinické studii (např. Chronická pankreatitida, chronickou aktivní hepatitidu atd.).

14. Klinicky významná, nekontrolovaná srdeční choroba a/nebo abnormalita srdeční repolarizace, včetně, ale nejen na některou z následujících:

    1. Historie zdokumentovaného infarktu myokardu (MI), angina pectoris, symptomatická perikarditida nebo koronární tepna bypass (CABG) do 6 měsíců před vstupem do studie
    2. Dokumentovaná kardiomyopatie
    3. Dlouhý syndrom QT nebo rodinná anamnéza idiopatického náhlého smrti nebo vrozeného dlouhého qt syndromu nebo kteréhokoli z následujících: ① Rizikové faktory pro torsades de pointe (TDP) včetně nekorizované hypokalcemie, hypokalémie nebo hypomagnezie, qt -významné riziko (s ozvěnu s věšným rizikem (S) (S ozvěnu s věšným rizikem (S) s ozvěnu (S) se známým rizikem (s) s ozvěnou s ozvěnou (s) (S) (S) (SOLONCOMITACE (SOLONGEMITACE (SOLONGEMITACE (S) (S) (SOMAGNEMIZACE (S. a/nebo je známo, že způsobují torsades de pointe, které nelze ukončit nebo nahradit bezpečným alternativním lékem (např. Do 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studijního léčiva) ③ Neschopnost určit interval QTCF
    4. Klinicky významné srdeční arytmie (např. Komorová tachykardie), kompletní blok větve levého svazku, vysoce kvalitní AV blok (např. Bifascikulární blok, Mobitz Type II a AV blok třetího stupně)

15. Pacient v současné době dostává některou z následujících látek a nelze jej přerušit 7 dní před cyklem 1 den 1:

    1. Současné léky, bylinné doplňky a/nebo ovoce (např. Grapefruit, Pummelos, Star Fruit, Seville Oranges) a jejich šťávy, které jsou silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5
    2. Léky, které mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5.
16. Pacient podstoupil velkou operaci do 14 dnů před zahájením studijního léčiva nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků chirurgického zákroku.
17. Pacient, který obdržel jakékoli vyšetřovací léky (léky) do 14 dnů před léčbou prvním dnem nebo do 5 poločasů od vyšetřovacího produktu (podle toho, co je delší).

18. Pacient v současné době přijímá nebo dostává systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studijního léčiva nebo který se plně nezotavil z vedlejších účinků takové léčby.

    Poznámka: Povoluje se následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, lokální aplikace (např. Pro vyrážku), inhalační spreje (např. Pro obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. Intraartikulární).

19. Pacient současně používá jiná antineoplastická činidla (s výjimkou adjuvantní monoterapie endokrinní léčby)
20. Pacient, který obdržel radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené polní záření pro paliaci ≤ 2 týdny před randomizací, a který se neobnovil na 1. stupeň nebo lepší z souvisejících vedlejších účinků takové terapie (s výjimkou alopecie) a/nebo pokud bylo ozářeno ≥ 25% kostní dřeně.
21. Těhotné nebo ošetřovatelské (laktační) ženy, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí a až do ukončení těhotenství, potvrzený pozitivním laboratorním testem HCG.

22. Ženy s potenciálem nesoucí dítě, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud během dávkování studijní léčby a po zastavení studijního léku nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce a po zastavení studijního léku.* Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    * Ribociclib: po dobu nejméně 3 týdnů po poslední dávce, fulvestrant: po dobu 2 let po poslední dávce everolimus: až 8 týdnů po poslední dávce.

    - Efektivní antikoncepce musí být použita následovně.

    1. Celková abstinence (když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu). Periodická abstinence (např. Kalendář, ovulace, symptotermální, metody po ovulaci) a stažení nejsou přijatelnými metodami antikoncepce.
    2. Celková hysterektomie (chirurgické odstranění dělohy a děložního čípku) nebo tubální ligaci (získání „vázaných zkumavek“) nejméně šest týdnů před provedením studijní léčby.
    3. Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U ženských subjektů ve studii by měl být vasektomizovaný mužský partner jediným partnerem tohoto předmětu.
    4. Kombinace následujících: Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom a intrauterinní zařízení (IUD) (např. Vložení smyčky)
23. Nedokáže pochopit a dodržovat studijní pokyny a požadavky.