Prevence recidivy kolitidy Clostridioides difficile s kyselinou ursodeoxycholovou (UCDA) jako doplněk ke standardní terapii (PREVENT)

Prevence opakování kolitidy Clostridioides difficile s

Kyselina ursodeoxycholová (UCDA) jako doplněk ke standardní terapii

Paraj D. Patel M.D, Daniel J. Stein, M.D, Helmut V. Ammon, MD

Tento návrh popisuje použití UDCA jako doplňku ke standardní léčbě C. difficile (C. diff) kolitida pro prevenci recidivy onemocnění.

Problém: C. diff colitis je vážným zatížením systému zdravotní péče. V roce 2011 bylo téměř 500 000 případů a 29 000 úmrtí na C. diff. Kolitida hlášená v USA za roční náklady na 58 miliard dolarů [1, 2] ošetření sestává z vankomycinu nebo fidaxomicinu [3]. Míra recidivy je mezi 7% a 20% během 2 měsíců [1, 4]. Riziko recidivy se zvyšuje s každou epizodou a různými rizikovými faktory až na 46% v přítomnosti více než 3 rizikových faktorů [5, 6]. Současné úsilí o řešení tohoto problému zahrnuje prodlouženou léčbu antibiotiky, fekální transplantace mikrobioty, probiotika a monoklonální protilátky [7].

Opakující se C. diff. Infekce je spojena s ztrátou rozmanitosti ve fekálním mikrobiomu a následná ztráta schopnosti dekonjugovat žlučové kyseliny [6, 8]. Stolice od pacientů s opakujícím se C. diff. Kolitida vyžadující fekální transplantaci obsahuje hlavně taurocholát a žádné sekundární žlučové kyseliny [9]. Ve studiích in vitro usnadňuje taurocholát klíčení sporů C. difficile a růst vegetativní formy [10]. Z tohoto důvodu se taurocholát používá v růstovém médiu pro kulturu C. diff [9]. Léčba opakujícího se C. diff. Kolitida s fekálními transplantacemi je zaměřena na obnovení rozmanitosti fekálního mikrobiomu a obnovení normálního profilu kyseliny fekální žlučové kyseliny [3, 11, 12]

Řešení:

UDCA, sekundární žlučová kyselina odvozená z chenodeoxycholové kyseliny v lidském tlustém střevě, inhibuje klíčení C. diff in vitro při A a její růst vegetativní formy v koncentraci až 0,5 mmol/l [13, 14]

Toto pozorování vyvolalo použití UDCA (1200 mg/den) pro úspěšnou léčbu pacienta ileo-análovým pouzdrem s opakující se neřešitelnou neřešitelnou poulitidou C. difficile [14]. Následná nekontrolovaná série případů uváděla úspěšnou kontrolu recidivující kolitidy C. difficile u 14 ze 16 pacientů s UDCA (600 - 900 mg/den) podávanou po dobu 29 - 235 dnů [15].

Tři různé studie využívající různé experimentální návrhy naznačují, že UDCA je špatně absorbována a že adekvátní dávky UDCA by mohly poskytnout odpovídající koncentrace tlustého střeva, aby se zabránilo klíčení a inhibici růstu C. difficile [16-18]

Experimentální návrh a výpočet velikosti vzorku

Předpokládáme, že vyšší dávka UDCA (1500 mg/den) by mohla zlepšit výsledky pozorované Webb et al [15]. Za předpokladu, že fekální hmotnost 400 g/den (průjem) s odpovídajícím objemem distribuce 400 ml, by pacienti ve studii Webb et al [14] měli fekální koncentraci UDCA 1,8 mmol/l, na základě absorpční rychlosti pozorované Walker et al [17]. Dávka UDCA v našem návrhu (1500 mg/den) by měla za následek fekální koncentraci UDCA 7 mmol/l, výrazně nad 0,5 mmol/l inhibující vegetativní růst C. diff in vitro [11,12]

Pro průzkumnou studii navrhujeme použít jednu rameno, otevřený design štítků s historickými kontrolami. Použití historických kontrol je odůvodněné, pokud je populace studie malá, jako v naší studii jediného centra, a dotyčný výsledek je dichotomický [19].

Jako historické kontroly použijeme skupinu placeba v léčebné studii používání bezlutoxumabu pro prevenci recidivy kolitidy C. difficile [7]. Použitím pacientů s ≥1 rizikovými faktory bychom v kontrolní skupině N = 468 dostali velikost vzorku s mírou recidivy 37,2 %. Protože výsledkem je dichotomický (recidiva ano/ne), použili jsme kalkulačku velikosti vzorku CLINCALC k určení nezbytného počtu k ošetření. Za předpokladu, že míra recidivy 12,5% u minimální odpovědi [13] je nezbytný počet k léčbě 25 (plus 2 pro zohlednění vypadnutí) (pro chybu typu I/II: alfa 0,05; beta 0,2; napájení 0,8). Ve studii bude navrhovaná dávka UDCA 1500 mg/den (přibližně 20 mg/kg/den) v rozdělených dávkách. Dávka byla vybrána tak, aby získala odpovídající koncentrace tlustého střeva UDCA a zároveň snížila riziko průjmu vyvolaného léčivem [18-22]. Trvání léčby bude 60 dní, časový interval pro většinu recidiv [1, 3].

Bezpečnost:

UDCA byla široce používána pro rozpouštění žlučových kamenů před příchodem laparoskopické cholecystektomie [20] a v současné době je schválenou léčbou FDA výběru pro primární biliární cholangitidu (PBC) [21]. Jedná se o léčbu volby pro cholestázu těhotenství (ICP) [22] a pro prevenci tvorby žlučového kamene po chirurgii bypassu žaludku [23]. Používá se také k léčbě primární sklerotizující cholangitidy (PSC) [24], onemocnění jater v důsledku cystické fibrózy [25] a pro prevenci komplikací jater při transplantaci alogenních kmenových buněk [26].

Bezpečnost podávání UDCA až 30 mg/kg/24 hodin (50 % vyšší než v našem návrhu) je dobře zavedena. Devět studií uvádí použití UCDA 28-35 mg/kg/den po týdny až 3 roky v léčebných studiích u 378 pacientů, 74 s PBC [27, 28], 115 s PSC [29-31], 169 s nealkoholickou steato-hepatitidou (NASH) [32-34] a 20 s ICP [22] [22]

Pouze jedna studie pacientů s NASH uvádí významné vedlejší účinky (průjem u 38,7% vs. 17,2% ve skupině s placebem (p <0,01) a břišní nepohodlí u 25,8% vs. 10,9% (P <0,04) [34]. Jedna studie 12 pacientů s NASH hlásila průjem ve 2 a únavě a pruritus v 1 [33]. Jedna studie 54 pacientů s PBC uvádí 2 případy s průjmem, 2 s nevolností a zvratem, 1 s trombocytopenií a 1 s vyrážkou na kůži [27]. Ve studii pacientů s NASH 11/95 pacientů, kteří dostávali UDCA, se vyvinula průjem vs. 1/91 ve skupině s placebem [32]. Ve studii 10 pacientů s PSC přijímajícím vysokou dávku UDCA se vyvinula cholangitida, 1 podstoupila cholecystektomii a 1 uváděla ztrátu libida [29]. Největší studie o použití UDCA s vysokou dávkou v PSC byla ukončena po třech letech kvůli vyššímu výskytu nepříznivého účinku na výsledky onemocnění jater ve srovnání se skupinou placeba [31]. Retrospektivní analýza této studie také zjistila vyšší výskyt neoplastických změn v tlustém střevě u pacientů s chronickou ulcerativní kolitidou ve srovnání s kontrolní skupinou po 2 letech terapie [35]. Spojení všech studií 17,9 % pacientů, kteří dostávají vysokou dávku UDCA, se vyvinulo průjem. Systematický přehled literatury nezjistil žádné závažné vedlejší účinky s použitím UDCA [36]

Proto se cítíme odůvodněni testovat schopnost UDCA podávané v dávce 1500 mg/den v rozdělených dávkách (přibližně 20 mg/kg/den), abychom zabránili recidivě kolitidy C. difficile v pilotním programu, zařadili po sobě jdoucí pacienty a porovnali výsledek s historickými kontrolami.

PROTOKOL

.

Způsobilí pacienti: C. diff. Pacienti s toxinem +VE> 18 let s jedním nebo více rizikovými faktory pro recidivu [6,7] vyžadující standardní léčbu flagyl, vankomycinem nebo fidaxomicinem.

Kritéria pro vyloučení: délka života <6 měsíců; Fulminant colitis; ileus; dekompenzované onemocnění jater; těhotenství a kojící ženy; Neschopnost poskytnout informovaný souhlas.

Léčba: Standardní léčba (flagyl, vankomycin nebo fidaxomicin) + UDCA 500 mg TID. UDCA bude zahájena, zatímco pacient je na antibiotice pro C. diff. po dobu 8 týdnů (pokud C. diff negativní o 4 týdny).

Sledování pro 6 můr.

Koncový bod: relaps ano/ne

Monitorování:

Při vstupu zkontrolujte stolici pro C. diff (PCR/toxin), po 4 týdnech a po dokončení. Pokud C. diff negativní o 4 týdny zastaví léčbu. Pokud pacienta hlásí průjem, zkontrolujte stolici na C. diff. toxin. Pokud je negativní, snižte UDCA o 25%.

Týdenní telefonní hovor pacientovi, aby zkontroloval vedlejší účinky a podpořil dodržování předpisů

Ribotyping C. diff při vstupu

Nábor:

Potenciální fond pacientů: Pacienti v rámci zdravotní péče Froedtert/MCW

Systém ve větší oblasti Milwaukee

Laboratorní problémy Denní seznam pacientů C. diff pozitivní

Získejte povolení od PCP k kontaktu s pacientem,

Obrazovka pro vyloučení,

Získat informovaný souhlas,

Zaregistrujte pacienta,

Rozpočet:

Počet pacientů: 27

Léky: kyselina ursodeoxycholová 500 mg tobolek: (n = 4 860)

Citace lékárny: 96,78 $/100 $ 4 704 $.-

Náklady na test stolice pro C. difficile ve 4 a 8 týdnech

Náklady na profilování C. Diff Struins (ribotyping)

Reference

1. Lessa, F.C., a kol., Bňuka infekce Clostridium difficile ve Spojených státech. N Engl J Med, 2015. 372 (9): str. 825-34.
2. Depestel, D.D. a D.M. Aronoff, Epidemiologie infekce Clostridium difficile. J Pharm Practice, 2013. 26 (5): str. 464-75.
3. Surowiec, D., a kol., Minulost, přítomná a budoucí terapie pro onemocnění spojené s Clostridium difficile. Ann Pharmacother, 2006. 40 (12): str. 2155-63.
4. Liu, C., a kol., Insights do vyvíjející se epidemiologie infekce a léčby Clostridioides difficile: globální perspektiva. Antibiotika (Basel), 2023. 12 (7).
5. Brown, K.A., a kol., Metaanalýza antibiotik a riziko infekce Clostridium difficile spojené s komunitou. Antimicrob Agents Chemother, 2013. 57 (5): str. 2326-32.
6. Chang, J.Y., a kol., Snížená rozmanitost fekálního mikrobiomu v opakujícím se Clostridium difficile-asociovanou průjem. J Infect Dis, 2008. 197 (3): str. 435-8.
7. Gerding, D.N., a kol., Bezlotoxumab pro prevenci recidivující infekce Clostridium difficile u pacientů se zvýšeným rizikem recidivy. Clin Infect Dis, 2018. 67 (5): str. 649-656.
8. Hofmann, A.F. a L.R. Hagey, klíčové objevy v chemii a biologii žlučových kyselin a jejich klinických aplikacích: Historie posledních osmi desetiletí. J Lipid Res, 2014. 55 (8): str. 1553-95.
9. Weingarden, A.R., a kol., Změny ve složení kyseliny kolonií po transplantaci fekální mikrobioty jsou dostatečné pro kontrolu klíčení a růstu Clostridium difficile. PLOS ONE, 2016. 11 (1): str. E0147210.
10. Abt, M.C., P.T. McKenney a např. Pamer, Clostridium difficile Colitis: Patogeneze a obrana hostitele. Nat Rev Microbiol, 2016. 14 (10): str. 609-20.
11. Papazyan, R., a kol., Analýza lidských fekálních žlučových kyselin po zkoumání živých bioterapeutických dodávek na bázi mikrobioty pro opakující se infekci Clostridioides difficile. Mikroorganismy, 2023. 11 (1).
12. Weingarden, A.R., a kol., Transplantace mikrobioty obnovuje normální složení fekální žlučové kyseliny při recidivující infekci Clostridium difficile. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2014. 306 (4): str. G310-9.
13. Sorg, J.A. a A.L. Sonenshein, inhibující iniciaci klíčení Clostridium difficile Spóry pomocí analogů chenodeoxycholové kyseliny, žlučové kyseliny. J Bacteriol, 2010. 192 (19): str. 4983-90.
14. Weingarden, A.R., a kol., Ursodeoxycholová kyselina inhibuje klíčení sporu Clostridium difficile a vegetativní růst a zabraňuje recidivě ileální poulitidy spojené s infekcí. J Clin Gastroenterol, 2016. 50 (8): str. 624-30.
15. Webb, B.J., a kol., Opakující starý lék pro novou epidemii: kyselina ursodeoxycholová, aby se zabránilo recidivující infekci Clostridioides difficile. Clin Infect Dis, 2019. 68 (3): str. 498-500.
16. Stiehl, A., R. Raedsch a G. Rudolph, Ileální vylučování žlučových kyselin: srovnání s složením žlučových žlučových a účinků léčby kyselinou ursodeoxycholovou. Gastroenterology, 1988. 94 (5 Pt 1): str. 1201-6.
17. Walker, S., a kol., Střevní absorpce kyseliny ursodeoxycholové u pacientů s extrahepatickou biliární obstrukcí a odtokem žluči. Gastroenterology, 1992. 102 (3): str. 810-5.
18. Invernizzi, P., a kol., Rozdíly v metabolismu a dispozice kyseliny ursodeoxycholové a její druhy konjugovaných taurinem u pacientů s primární biliární cirhózou. Hepatology, 1999. 29 (2): str. 320-7.
19. Evans, S.R., Struktury klinických studií. J Exp Trans Transl Med, 2010. 3 (1): str. 8-18.
20. Bachrach, W.H. a A.F. Hofmann, kyselina ursodeoxycholová při léčbě cholesterolové cholelitiázy. Část I. Dig Dis Sci, 1982. 27 (8): str. 737-61.
21. Lindor, K.D., a kol., Primární biliární cholangitida: 2018 Praktická pokyny Americké asociace pro studium onemocnění jater. Hepatologie, 2019. 69 (1): str. 394-419.
22. Mazzella, G., a kol., Podávání kyseliny ursodeoxycholové u pacientů s cholestazou těhotenství: účinky na primární žlučové kyseliny u kojenců a matek. Hepatology, 2001. 33 (3): str. 504-8.
23. Haal, S., a kol., Ursodeoxycholová kyselina pro prevenci symptomatického onemocnění žlučového kamene po bariatrické chirurgii (upgrade): multicentrická, dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná nadřazená studie. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021. 6 (12): str. 993-1001.
24. Lindor, K.D., a kol., ACG Klinické pokyny: primární sklerotivující cholangitida. Am J Gastroenterol, 2015. 110 (5): str. 646-59; Kvíz 660.
25. Cheng, K., D. Ashby a R.L. Smyth, kyselina ursodeoxycholová pro onemocnění jater související s cystickou fibrózou. Cochrane Database Syst Rev, 2014 (12): str. CD000222.
26. Ruutu, T., a kol., Zlepšené přežití s ​​profylaxí kyseliny ursodeoxycholové v alogenní transplantaci kmenových buněk: dlouhodobé sledování randomizované studie. Transplantace biol krve, 2014. 20 (1): str. 135-8.
27. Angulo, P., a kol., Srovnání tří dávek kyseliny ursodeoxycholové při léčbě primární biliární cirhózy: randomizovaná studie. J Hepatol, 1999. 30 (5): str. 830-5.
28. Roda, E., a kol., Zlepšily jaterní testy a větší biliární obohacení s vysokou dávkou ursodeoxycholickou kyselinou v rané fázi primární biliární cirhózy. Dig Liver Dis, 2002. 34 (7): str. 523-7.
29. Cullen, S.N., a kol., Vysoká dávka ursodeoxycholová kyselina pro léčbu primární sklerotizující cholangitidy je bezpečná a účinná. J Hepatol, 2008. 48 (5): str. 792-800.
30. Harnois, D.M., a kol., Vysoká dávková kyselina ursodeoxycholová jako terapie u pacientů s primární sklerotizující cholangitidou. Am J Gastroenterol, 2001. 96 (5): str. 1558-62.
31. Lindor, K.D., a kol., Vysoká dávka ursodeoxycholová kyselina pro léčbu primární sklerotizující cholangitidy. Hepatologie, 2009. 50 (3): str. 808-14.
32. Leuschner, U.F., a kol., Vysokodávková léčba kyseliny ursodeoxycholové u nealkoholické steatohepatitidy: dvojitě slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Hepatologie, 2010. 52 (2): str. 472-9.
33. Adams, L.A., a kol., Pilotní studie s vysokou dávkovou kyselinou ursodeoxycholovou u nealkoholické steatohepatitidy. Hepatol Int, 2010. 4 (3): str. 628-33.
34. Ratziu, V., a kol., Randomizovaná kontrolovaná studie s vysokou dávkovou kyselinou ursodesoxycholovou pro nealkoholickou steatohepatitidu. J Hepatol, 2011. 54 (5): str. 1011-9.
35. Eaton, J.E., a kol., Vysoká dávka ursodeoxycholová kyselina je spojena s vývojem kolorektální novotvar u pacientů s ulcerativní kolitidou a primární sklerovací cholangitidou. Am J Gastroenterol, 2011. 106 (9): str. 1638-45.
36. Hempfling, W., K. Dilger a U. Beuers, Systematický přehled: Ursodeoxycholová kyselina-nepříznivé účinky a lékové interakce. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 18 (10): str. 963-72.