Účinek předchozích těhotenství u pacientů s gynekologickými novotvary léčených inhibitory PD-1/PD-L1 (FECONDE)

V posledním desetiletí příchod imunoterapie zcela změnil terapeutickou krajinu pro různá onemocnění, což vedlo k významnému zlepšení přežití u pacientů s různými stavy, jako je například rakovina plic s malou buňkami (NSCLC), melanom, rakovina ledvin a trojitý negativní rakovina prsu). Imunoterapie je inovativní léčebná modalita, která využívá aktivaci imunitního systému a stimuluje jej k reagujícím na rakovinné buňky. Mezi různými imunoterapeutickými přístupy experimentovanými s průběhem desetiletí je ten, který dosáhl nejlepších výsledků, založen na monoklonálních protilátkách schopných inhibovat určité imunitní kontrolní body (ICI), aby stimuloval cesty „samo-tolerance“. Inhibicí těchto inhibičních cest, tj. Inhibice „fyziologické brzdy“, je imunitní systém reaktivován, aby jej stimuloval proti rakovinným buňkám. Konkrétně jsou jak CTLA-4 (cytotoxické T-lymfocyty asociované-4), tak PD-1 (programovaný protein buněčné smrti 1) obecně exprimované na T lymfocytech, které interagují s CD80/CD86 a PD-L1/PD-L2. Tato interakce podporuje imunitní úniky rakovinnými buňkami, což upřednostňuje progresi onemocnění.

V poslední době byla imunoterapie prozkoumána také u gynekologických nádorů. U rakoviny děložního čípku první linie prokázala kombinace chemoterapie a pembrolizumabu +/- bevacizumab přínosy v populaci s expresí PD-L1 ≥ 1%, a to jak z hlediska celkového přežití (medián nedosaženo, HR k smrti 0,64; 95% CI 0,50 až 0,81, P <0,001), tak i v postupu bez chemoterapie. Imunoterapie byla také studována při léčbě druhé linie. Tewari a jeho kolegové prokázali větší účinnost cemiplimbabu (anti-PD-1) ve srovnání s chemoterapií zvolenou vyšetřovatelem u pacientů s rakovinou děložního čípku po léčbě založené na platině. Studie byla pozitivní z hlediska celkového přežití (12,0 vs. 8,5 měsíce; HR pro smrt, 0,69; 95% CI, 0,56 až 0,84; oboustranné p <0,001), ale ne z hlediska přežití bez progrese (2,8 vs 2,9 měsíce; HR pro progresi nebo smrt, 0,75; 95% CI, 0,63; oboustranné P <0,001).

Imunoterapie byla také prozkoumána u rakoviny endometria. Zejména v recidivujícím/metastatickém prostředí předem ošetřeném alespoň jednou linií chemoterapie na bázi platiny studuje klíčové pacienti ve fázi 3, která má být při výběru chemoterapie Pembrolizumabem v kombinaci s lenvatinibem a vybírám chemoterapii. Tato studie prokázala přínosy jak u celkové populace MSS/PMMR, tak u pacientů s vysokým/DMMR MSI, pokud jde o celkové přežití (18,3 vs. 11,4 měsíce; HR pro smrt 0,62; 95% CI, 0,51 až 0,75; p <0,001 a 17,4 vs. 12,0 měsíce; HR za smrt, 0,68; Přežití bez progrese (7,2 vs. 3,8 měsíce; HR pro progresi nebo smrt, 0,56; 95% CI, 0,47 až 0,66, p <0,001 a 6,6 vs. 3,8 měsíce; HR pro progresi nebo smrt, 0,60; 95% CI, 0,50 až 0,72; P <0,001). Další imunoterapeutický lék používaný ve stejném prostředí, ale pouze u pacientů s MSI-vysokými/DMMR, je dostarlimab. Studie granátu ukázala pravděpodobnost progrese onemocnění bez onemocnění po 6 měsících (95% CI 4,1-18 měsíců) a celkové přežití nebylo dosaženo (95% CI 27,1-NR).

Navzdory vynikajícím výsledkům prokázaným ve studiích a účinně ověřeno v klinické praxi, ne všichni pacienti mohou dosáhnout trvalých přínosů terapie ICI. Například v NSCLC, která představuje největší skupinu pacientů léčených imunoterapií podle počtu, je 16% pacientů stále naživu po 5 letech a asi polovina pacientů léčených imunoterapií z léčby nezískala skutečný přínos. U melanomu vykazují data, byť více povzbudivá než v jiných patologiích, procento dlouhodobých přeživších po 5 letech s Anti-PD-1 ICI asi 40%. Vzhledem k neefektivnosti imunoterapie u všech pacientů je stále klinicky relevantní najít možné prediktivní faktory pro odpověď na tento typ léčby. K dnešnímu dni zůstává jediný prediktivní faktor pro reakci na léčbu Anti-PD-1/PD-L1 ICI, i když s mnoha omezeními a velmi odlišnou specificitou i mezi různými patologiemi, expresí PD-L1.

Při pokusu o nalezení faktorů schopných lépe vést nás při výběru pacientů pro podávání ICIS, bylo pozorováno, že ženské pohlaví je spojeno s menším přínosem ve srovnání s mužským pohlavím u pacientů s melanomem a NSCLC. Při přezkumu dostupných údajů v literatuře je tato snížená účinnost potvrzena pouze v mono-imunoterapeutických prostředích, zatímco když se podávají chemo-imuno kombinace, ženy vykazují více výhod než muži.

Mezi možné rozdíly související s reakcí na imunoterapii na základě pohlaví mohou těhotenství hrát roli. Aby bylo těhotenství úspěšné, je nezbytná správná rovnováha mezi „invazivním“ trofoblastem a „vnímavou“ mateřskou decidua. Historicky se předpokládá, že během těhotenství dochází k posunu od odpovědi zprostředkované Th1 na odpověď zprostředkovanou Th2 v důsledku přítomnosti placenty produkující progesteron a cytokiny, jako je IL-4, jehož cílem je indukovat Th2 zprostředkovanou odpověď, aby byla zajištěna fetální tolerance hostitele. Novější studie zdůraznily, že imunologii v těhotenství nelze redukovat na model hostitelské štěpky, ale během těhotenství existují tři fáze: zpočátku, prozánětlivá stadium spojené s implantací a placentací, pak imunosupresivní stadium spojené s růstem plodu a konečně na novou prozánětlivou stav zaměřený na zahájení práce.

Pro udržení imunologické toleranční stav vůči otcovským antigenům během těhotenství je role Treg lymfocytů, podskupiny T lymfocytů s imunosupresivními vlastnostmi a nepostradatelnou roli v imunitní odpovědi na rakovinu,. Ve skutečnosti je během normálních těhotenství pozorován vyšší počet Tregů. Expanze lymfocytů Treg-specifických pro plod během těhotenství a jejich údržby po porodu může vysvětlit ochranný účinek prvního těhotenství proti následným imunitním komplikacím. Nezbytnost, že Tregs specifické pro fetály jsou nezbytnou pro správné těhotenství, je prokázána ve studii o myších modelech, kde je blokování diferenciace Treg spojeno se ztrátou plodu. Ve skutečnosti po narození zůstávají mateřské Tregs s fetální specificitou ve zvýšených úrovních po dobu prvních 100 dnů po těhotenství a poté se postupně snižují, čímž si stále udržuje schopnost rychle se znovu rozdávat během druhého těhotenství po setkání se stejným otcovským fetálním antigenem.

Během těhotenství ženy také vykazují zvýšení exprese PD-1 na T lymfocytech ve srovnání s netěsnými ženami, zatímco snížená hladina PD-1 a PD-L1 se zdá být spojena s proliferací fenotypu Th17 s nerovnováhou Treg/TH17 a komplikacemi těhotenství. Zdá se, že imunosupresivní účinek dráhy PD-1 má podobné mechanismy v těhotenství i rakovině, i když s opačnými účinky.

Dalším bodem značného zájmu v kontextu změn imunitního systému s možnými účinky na reakci na imunoterapii je reprezentován fetální mikrochimerismus, což je proces, který již začíná během těhotenství. Mikrochimerní buňky jsou vzácné buňky nalezené u jednotlivce, který pochází z jiného jednotlivce a je geneticky odlišný od hostitele, zatímco mikrochimerismus se týká oběhu fetálních buněk exprimujících otcovské fetální antigeny, které mohou cirkulovat v mateřské krvi po celá léta. Bylo také prokázáno, že fetální mikrochimerní buňky (FMC) nejsou náhodným „suvenýry“ těhotenství, ale jsou úmyslně zachovány, aby upřednostňovaly potenciální budoucí těhotenství. Progresivní zvýšení fetálních buněk v různých mateřských tkáních během těhotenství koreluje se systémovou expanzí imunosupresivních lymfocytů CD4+. Fetální antigen-specifické CD4+ T buňky přednostně proliferují a diferencují na Tregs, jak ukazuje zvýšená exprese Foxp3. Lze tedy odvodit, že fetální mikrochimerismus může způsobit antigenní připomenutí, která může být zásadní pro udržení imunologické paměti Tregů vyvolaných těhotenstvím. Tyto mikrochimerní buňky vykazovaly ochranné protirakovinové funkce v meningiomu a glioblastomu. Zejména u pacientů s glioblastomem vykázala přítomnost FMC pozitivní prognostickou hodnotu, která je spojena s prodlouženým přežitím. Jejich exprese byla také spojena s ochranou proti rakovině vaječníků, vzhledem k tomu, že ženy, které měly těhotenství ve starších věcích, mají vyšší úroveň FMC a jsou více chráněny před rakovinou vaječníků ve srovnání se ženami, které měly těhotenství v mladším věku. Avšak s ohledem na různé složení mikroprostředí nádoru na základě histologie nádoru může FMC hrát různé role v závislosti na typech nádoru. Například Jørgensen et al. zjistili, že přítomnost FMC byla spojena se sníženým rizikem rakoviny prsu, ale se zvýšeným rizikem vzniku rakoviny kolorektálu.

Možným vysvětlením generování lymfocytární paměti vyvolané těhotenstvím je expozice antigenům otcovských fetálních. Zpočátku jsou naivní T buňky vystaveny samskému antigenu prostřednictvím semenné tekutiny. Následné setkání s antigeny dochází během těhotenství expozicí fetálním antigenům na trofoblastu a prostřednictvím mikrochimerismu plodu. Nakonec v období po porodu zůstává imunitní systém matky vystaven fetálním antigenům pomocí mikrochimerismu.

Po hypotéze, že těhotenství vede k aktivaci, generování a expanzi efektorových a střední paměti lymfocytů existujících před těhotenstvím a že těhotenství samotné způsobuje přetrvávající zvýšení těchto složek po porodu, Kieffer et al. Navrhl observační studii pro hodnocení subpopulací lymfocytů u těhotných žen, po těhotenství žen (medián 18 měsíců po porodu) a nulliparózní ženy. Tato studie ukázala, že těhotenství má jak krátkodobé, tak dlouhodobé účinky na lymfocyty CD4+ a CD8+ v periferní krvi. V krátkodobém horizontu je u primigravida prokázáno vyšší procento efektorové paměti CD4+ a aktivovaných lymfocytů CD4+. Jako přetrvávající účinky byly u paroudových žen pozorovány vyšší podíl efektorové paměti CD4+ a CD8+, CD4+ centrální paměť a aktivovaná paměť CD4+. Tato data jsou v souladu s jinými studiemi o myších a lidských modelech, což podporuje hypotézu, že podtypy paměťových T buněk jsou generovány během těhotenství a zůstávají po porodu změněny. Lymfocyty CD4+ centrální paměti i efektorovou paměť také exprimovaly CD69 po těhotenství, což naznačuje přetrvávající aktivaci v důsledku expozice antigenu, čímž naznačuje možnou korelaci s mikrochimérismem. Pokud jde o populaci lymfocytů CD8+, byly pozorovány změny po těhotenství, konkrétně vyšší populace efektorové paměti CD8+ v periferní krvi u žen, které měly těhotenství ve srovnání se ženami, které je nikdy neměly.

Dalším prvkem, který je třeba zvážit, je existence sdílení antigenu mezi placentou a nádorem (např. MAGE-A3, MAGE-A4, NY-ESO-1) uváděné v různých studiích provedených na myších modelech a také u pacientů se solidními nádory. Vzhledem k tomu, že placenta ukazuje mechanismy růstu a vaskularizace, antigenní determinanty a mechanismy imunitního úniku, velmi podobné nádoru, byla v modelech in vivo hypotetizována role imunoplacentální vakcinace jako protinádorové imunologické terapie. Skutečnost, že placenta představuje několik antigenů (jako jsou antigeny, které patří do rodiny rakoviny testis) společně s pevnými novorozenci, naznačuje, že vícenásobné ženy mohou mít paměťové T lymfocyty schopné rozpoznat a aktivovat v přítomnosti specifických antigenních determinantů, což pozitivně ovlivňuje výsledek imunoterapie. Naopak, přetrvávání u žen s předchozím těhotenstvím regulačních T buněk specifických pro placentární antigeny také exprimované nádorem by mohla naznačovat, že těhotenství indukuje větší toleranci vůči nádorovým antigenům, což negativně ovlivňuje výsledek inhibitorů imunitního kontrolního bodu.

Konečně, těhotenství by mohlo ovlivnit vývoj nádoru v důsledku expozice vysokým hladinám pohlavních hormonů. Ačkoli v některých experimentálních modelech progesteron prokázal imunosupresivní aktivitu, zvýšená hladina cirkulujícího progesteronu v raných stádiích těhotenství prokázala ochranný účinek na vývoj rakoviny prsu, zejména u žen do 50 let, zatímco vysoká hladina estradiolu a testosteronu během těhotenství korelovala se zvýšeným rizikem rakoviny prsu.

S ohledem na všechny dosud uvedené údaje, vzhledem k tomu, že imunitní systém je dynamickým, ale citlivým systémem změn, má značný zájem posoudit, jak dlouhodobé změny, jako jsou ty, které jsou způsobeny těhotenstvím, mohou způsobit změny v reakci na ICI, a tedy jinou prognózu. Cílem této studie je vyhodnotit, zda mít jedno nebo více těhotenství a vzdálenost od začátku léčby může ovlivnit potenciální přínos související s léčbou s ICI (imunoterapie, kombinace chemoterapie imunoterapií) u pacientů s gynekologickými novorobami.