Hem-ismart E: CapivaSertib + Venetoclax + Dexamethason u pediatrických pacientů s relapsovanými nebo refrakterními hematologickými malignitami (HEM-iSMART E)

Kritéria pro zařazení:

1. Děti ≥ 2 roky a ≤ 18 let v době první diagnózy a méně než 21 let v době zařazení
2. Stav výkonu: Stav výkonu Karnofsky (u pacientů> 16 let) nebo skóre Lansky Play (u pacientů ≤ 16 let) ≥ 50% (dodatek I).
3. Podle místních, regionálních nebo národních pokynů před provedením jakékoli specifické postupy screeningu v rámci jakékoli studie, písemného informovaného souhlasu od rodičů/právních zástupců, pacienta a věku vhodného souhlasu.
4. U všech perorálních léků musí být pacienti schopni pohodlně spolknout tablety (s výjimkou těch, pro které je k dispozici AAF; nasogastrická nebo gastrostomická podávání trubice je povoleno pouze v případě, že je uvedeno).
5. Pacienti museli mít pokročilé molekulární profilování a průtokovou cytometrickou analýzu jejich recidivujícího nebo refrakterního onemocnění v časovém bodě před prvním začleněním do této studie (viz oddíl 9.1 hlavního protokolu pro podrobný popis molekulární diagnostiky). Profilování reakcí na léčiva a methylace se vysoce doporučuje, ale není povinná. Pacienti s pokročilým molekulárním profilováním při diagnóze mohou být povoleny po diskusi se sponzorem.
6. V části studie fáze II bude muset 30% způsobilých pacientů vykazovat změny v dráze PI3K/Akt/MTOR takto: PI3K (včetně PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1), AKT a ztrátu PTEN.
7. Pacienti s kompresí míchy by měli být před zápisem do studie považováni za klinicky stabilní.
8. Přiměřená funkce orgánů:

Funkce ledvin a jater (hodnocená do 48 hodin před C1D1):

• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálního (ULN) pro věk nebo vypočítanou clearance kreatininu podle Schwartzovy vzorce nebo radioizotopového glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min/1,73/1,73 M2.
• Přímý bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN pro pacienty s Gilbertovým syndromem).
• Alanin aminotransferáza (ALT)/sérová glutamická pyruviká transamináza (SGPT) ≤ 5 x ULN; Aspartát aminotransferáza (AST)/sérová glutamická oxaloacetická transamináza/Sgot ≤ 5 x Uln.

Srdeční funkce:

• Zkrácení frakce (SF)> 29% (> 35% u dětí <3 roky) a/nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50% na začátku, jak bylo stanoveno echokardiografií.
• Absence průměrného klidového prodloužení QTCF získané z trojnásobného EKG provedeného při screeningu podle věkové skupiny: (ve věku <12 let qtcf> 440MSec) (ve věku ≥ 12 let qtcf> 450msec), pomocí korekce Fridericia [qtcf vzorec]) nebo jiná klinicky významná ventrikular.

Kritéria pro vyloučení:

1. Těhotenství nebo pozitivní těhotenský test (moč nebo sérum) u žen s plodným potenciálem. Těhotenský test musí být proveden do 7 dnů před C1D1.
2. Sexuálně aktivní účastníci porodu, kteří nejsou ochotni používat vysoce účinnou antikoncepční metodu (index Pearl <1), jak je definována v CTFG HMA 2020 (dodatek II) během účasti na pokusu a do 30 dnů po ukončení studijního zásahu u žen a 16 týdnů u mužů.
3. Kojení.
4. Historie další primární malignity.
5. Zhoršení funkce gastrointestinálního (GI) nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci léčiva perorálních léčiv (např. Ulcerativní onemocnění, nekontrolovanou nevolnost, zvracení, průjem nebo syndrom malabsorpce) v případě orálních IMPS.
6. Pacienti, jejichž nádor představuje známé mutace, které dávají rezistenci vůči VeneToclaxu (např. Mutace Bcl2 mutace Venetoclax Binding-Site (mutace Gly101VAL, mutace Phe104leu/Cys) a CapivaSertib (např. Mutace v TSC1, TSC2 a STK11).
7. Mají známou okamžitou nebo zpožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrasy na studijní léčiva nebo léky chemicky související se studijní léčbou nebo pomocnými látkami, které kontraindikují jejich účast, včetně kortikoidů.
8. Známá aktivní virová hepatitida nebo známá infekce viru lidské imunodeficience (HIV) nebo jakákoli jiná nekontrolovaná infekce.
9. Těžká souběžná onemocnění, které neumožňuje léčbu podle protokolu podle uvážení vyšetřovatele.
10. Subjekty neochotné nebo neschopné dodržovat postupy studia.
11. Předchozí léčba CapivaSertib a Venetoclax v kombinaci (pacienti, kteří dříve dostávali Venetoclax v alternativních kombinacích, mohou být způsobilí pro tento sub-protokol. Pacienti dříve léčeni CapivaSertibem nejsou způsobilí).
12. Současné použití zakázaného léku nebo bylinné přípravy nebo vyžaduje některou z těchto léků během studie. Podrobnosti viz oddíl 7, dodatek III. Obecně silné a mírné inhibitory nebo induktory CYP3A4 do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (3 týdny u Wat John's Wort). Kromě toho by se účastníci měli vyhýbat bylinným doplňkům a požití velkých množství potravin a nápojů, o nichž je známo, že během studijní léčby silně modulují enzymatickou aktivitu CYP3A4.
13. Léky, o nichž je známo, že významně prodlužují QT interval a jsou spojeny s Torsade DE body (TDP) do 5 poločasů od první dávky studijní léčby. Klinicky významné abnormality elektrolytů spojené s prodloužením QTC a/nebo jakékoli faktory, které mohou podle rozsudku vyšetřovatele významně zvýšit riziko prodloužení QTC. Historie prodloužení QTC, vrozený dlouhý syndrom QT, lékařská anamnéza významná pro arytmii, která není vyřešena.
14. Pacienti, kteří konzumovali grapefruit, grapefruitové produkty, pomeranče Seville (včetně marmelády obsahujících pomeranče Seville) nebo Starfruit do 72 hodin před první dávkou studijního léčiva.
15. Unresolved toxicity greater than NCI CTCAE v 5.0 ≥ grade 2 from previous anti-cancer therapy, including major surgery, except those that in the opinion of the investigator are not clinically relevant given the known safety/toxicity profile of the study treatment (e.g., alopecia and/or peripheral neuropathy related to platinum or vinca alkaloid based chemotherapy) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Cancer.gov).
16. Aktivní akutní štěp versus onemocnění hostitele (GVHD) jakéhokoli stupně nebo chronického GVHD stupně 2 nebo vyšší. Pacienti, kteří dostávají jakýkoli činidlo k léčbě nebo zabránění transplantaci GVHD po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii.
17. Obdržel imunosupresivní po alogenní HSCT do jednoho měsíce od vstupu do studie.

18. Metabolické poruchy:

    o HbA1C ≥ 8,0% (63,9 mmol/mol)

19. Období vymývání předchozích léků:

    1. Chemoterapie: Od dokončení cytotoxické terapie musí uplynout nejméně 7 dní, s výjimkou hydroxymočoviny, 6-merkaptopurinu, perorálního methotrexátu a steroidů, které jsou povoleny až do 48 hodin před zahájením terapie protokolu. Pacienti mohli dostávat intratekální terapii (IT) kdykoli před vstupem do studie.
    2. Radioterapie: Radioterapie (nepaliativa) do 21 dnů před první dávkou léčiva.

    3. Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT):

       • Autologní HSCT do 2 měsíců před první studijní dávkou léčiva.
       • Alogenní HSCT do 3 měsíců před první studií dávkou léčiva.
    4. Imunoterapie: Po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie musí uplynout nejméně 42 dní, včetně jiné terapie CAR-T buněk než monoklonální protilátky (např. Inotuzumab)
    5. Monoklonální protilátky a vyšetřovací léčiva: Nejméně 21 dní nebo 5krát vyšší než poločas (podle toho, co je kratší) z předchozí léčby monoklonálními protilátkami nebo jakýmkoli vyšetřovaným vyšetřovaným lékem musí před prvním studovaným lékem uplynout.
    6. Chirurgie: Hlavní chirurgie do 21 dnů od první dávky. Gastrostomie, ventriculo-peritoneální zkrat, endoskopická ventriculostomie, nádorová biopsie a inzerce centrálních žilních přístupových zařízení se nepovažují za hlavní chirurgii.