Chemoradioterapie s retifanlimabem nebo bez něj přizpůsobená odpovědi HPV ctDNA u pokročilého stadia análního karcinomu (CHART-AC)

Kriteria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky prokázaný spinocelulární karcinom análního kanálu nebo análního okraje ve stadiu T1-4N+M0 nebo T3-T4N0M0. To může zahrnovat nádory nekeratinizující histologie, jako je bazaloidní, přechodný nebo kloakogenní typ. Zvláštní okolnosti zahrnují následující:

  • Účastníci s excizí primárního tumoru, ale s postižením uzlin nebo s reziduálním onemocněním v primární lokalizaci, pokud jde o T3-T4N0, budou způsobilí.
• Věk ≥18 let
• ECOG výkonnostní status 0-2
• Clearance kreatininu >30 ml/min dle Cockcroft-Gaultovy rovnice.

• HIV-pozitivní účastníci jsou způsobilí, pokud splňují následující kritéria:

  • Počet CD4 T-lymfocytů ≥ 200/mm³ a virová nálož < 200 kopií/mm³
  • Bez anamnézy komplikací souvisejících s AIDS v posledním roce, kromě anamnézy nízkého počtu CD4+ T-lymfocytů (>200/mm³) před zahájením kombinované antiretrovirové terapie.
  • Účastník musí být na základě HIV onemocnění zdravý, s vysokou pravděpodobností téměř normální délky života, pokud by nebylo análního karcinomu.
  • Účastník MUSÍ dostávat odpovídající péči a léčbu pro HIV infekci, včetně antiretrovirových léků, pokud je to klinicky indikováno, a měl by být v péči lékaře zkušeného v léčbě HIV. Účastníci budou způsobilí bez ohledu na antiretrovirovou medikaci, za předpokladu, že režim je stabilní alespoň 4 týdny.
  • Účastníci musí být PPD negativní. Alternativně lze použít test QuantiFERON-TB. Jedinec je považován za pozitivního na infekci M. tuberculosis, pokud je odpověď IFN-γ na TB antigeny nad mezí testu (po odečtení bazální odpovědi IFN-γ v negativní kontrole). Výsledek musí být získán do 20 týdnů před zařazením. PPD pozitivní (nebo pozitivní test Quantiferon) účastníci jsou povoleni, pokud profylaxe byla dokončena před zařazením.
• Velikost tumoru musí být zdokumentována na základě fyzikálního vyšetření včetně digitálního rektálního vyšetření a/nebo anoskopie/proktoskopie do 4 týdnů před zařazením.
• Stagingové zobrazovací studie musí zahrnovat PET scan A buď CT s kontrastem břicha/pánve, nebo MRI s kontrastem pánve. Je preferováno, aby účastníci dostali kontrast. Pro účastníky s alergií, kteří nemohou dostat premedikaci, nebo z jakéhokoli jiného důvodu nemohou dostat nitrožilní kontrast, se doporučuje podstoupit MRI pánve.
• Účastník nesmí mít anamnézu předchozí chemoterapie pro anální karcinom.
• Účastník nesmí mít předchozí potenciálně kurativní chirurgii (tj. abdominoperineální resekci) pro karcinom anu. Nicméně, účastníci, kteří podstoupili lokální excizi nebo excizní biopsii, jsou způsobilí za předpokladu, že před resekcí došlo k postižení análního kanálu a/nebo análního okraje nádorem, pokud byly okraje pozitivní, a/nebo pokud je stadium T2N0 na základě velikosti tumoru před výkonem. To znamená, že účastníci s T1N0M0 spinocelulárním karcinomem análního okraje, kteří podstoupili chirurgickou excizi s negativními okraji a bez postižení análního okraje a/nebo análního kanálu, nejsou způsobilí.
• Účastník nesmí dostávat žádnou jinou standardní protinádorovou terapii nebo experimentální látku.
• Účastník nesmí mít současné onemocnění včetně, ale ne omezeno na, probíhající nebo aktivní infekci nebo psychiatrické/sociální situace, které by podle posouzení vyšetřovatele omezily dodržování požadavků studie.
• Účastník nesmí mít významné kardiovaskulární onemocnění v průběhu 6 měsíců před zařazením, které nebylo podle názoru ošetřujících vyšetřovatelů léčeno/kontrolováno, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cévní mozkové příhody, přechodné ischemické ataky, symptomatické ischemické choroby srdeční, symptomatického městnavého srdečního selhání nebo nekontrolované srdeční arytmie.
• Účastník nesmí mít anamnézu jiného maligního onemocnění, pokud není vyšetřovatelem považován za nízké riziko recidivy.

• Účastníci, kteří jsou na antikoagulační léčbě warfarinem do 2 týdnů před zařazením, musí použít alternativní antikoagulans, pokud je plánováno podávání kapecitabinu, jinak musí dostávat infuzní 5-FU.

  • POZNÁMKA: Nízkomolekulární heparin je povolen za předpokladu, že PT/INR účastníka je < 1,5. Účastníci, kteří budou dostávat kapecitabin a jsou na Dilantinu pro epileptické onemocnění, musí mít hladiny Dilantinu kontrolovány týdně.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl
  • Počet trombocytů ≥ 100 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Celkový bilirubin musí být <1,5× institucionální horní hranice normy (ULN) NEBO konjugovaný bilirubin ≤ institucionální ULN, pokud je celkový bilirubin > 1,5× ULN. Poznámka: Konjugovaný bilirubin je třeba testovat pouze, pokud je celkový bilirubin >1,5× ULN. Účastníci se známou anamnézou Gilbertovy choroby jsou způsobilí bez ohledu na bilirubin a jaterní testy podle uvážení ošetřujícího lékaře.
  • AST/ALT musí být ≤ 2,5× institucionální ULN (účastníci se známou anamnézou Gilbertovy choroby jsou způsobilí bez ohledu na bilirubin a jaterní testy podle uvážení ošetřujícího lékaře).
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL
• Ženy nesmí být těhotné ani kojící, protože studijní léčba může poškodit nenarozený plod nebo kojené dítě. Žena v reprodukčním věku je definována jako jakákoli žena, bez ohledu na sexuální orientaci nebo zda podstoupila podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1) dosáhla menarché v určitém okamžiku, 2) nepodstoupila hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po onkologické léčbě nevylučuje reprodukční potenciál) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců). Ženy v reprodukčním věku a sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním přijaté a účinné metody antikoncepce nebo se zdržet pohlavního styku po dobu jejich účasti ve studii a alespoň šest měsíců po ukončení léčby.
• Účastníci musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.
• Účastníci musí mít testovaný deficit DPYD podle institucionálních standardů a nesmí být homozygotní pro deficit DPYD.

Kriteria pro vyloučení:

• Jakékoli předchozí ozařování pánve nebo předchozí ozařování, které by vedlo k překrývajícím se radiačním polím.
• Anamnéza alergických reakcí na sloučeniny podobné kapecitabinu.
• Účastníci s předchozím nebo současným maligním onemocněním, jehož přirozený průběh nebo léčba má potenciál ovlivnit bezpečnost nebo hodnocení účinnosti zkoumaného režimu podle názoru vyšetřovatele.
• Účastníci se zánětlivým onemocněním střev, sklerodermií nebo známou homozygotností pro deficit DPYD.
• Účastníci s píštělí mezi nádorem a napadeným orgánem.
• Účastník nesmí mít aktivní autoimunitní onemocnění nebo zánětlivé onemocnění střev, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech.
• Žádná předchozí léčba inhibitorem imunitních kontrolních bodů (monoklonální protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4).
• Žádní účastníci s imunodeficiencí nebo ti, kteří dostávají systémovou steroidní terapii ekvivalentní > 10 mg prednisonu denně nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studijního léku. Topické kortikosteroidy nebo příležitostné inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
• Žádné živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby a během účasti ve studii. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutou zimnici, vzteklinu, BCG a tyfusovou (orální) vakcínu. Sezónní chřipkové vakcíny pro injekci jsou obvykle vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny; nicméně, intranazální chřipkové vakcíny (např. Flu-Mist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• Účastníci nesmí mít známé intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí nebo zvládáním podezření na plicní toxicitu související s lékem.
• Účastníci nesmí mít anamnézu alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické povahy jako retifanlimab.
• Účastníci jsou vyloučeni, pokud je známo, že jsou homozygotní pro deficit dihydropyrimidin dehydrogenázy.