Neoadjuvantní FOLFOXIRI a chemoradioterapie versus neoadjuvantní CAPOX/FOLFOX a chemoradioterapie následovaná chirurgickým zákrokem nebo přístupem „sleduj a vyčkávej“ u vysoce rizikového lokálně pokročilého karcinomu rekta (MEND-IT II)

Důvod Celková neoadjuvantní terapie (TNT) s indukční chemoterapií (ICT) je v současnosti v nizozemském národním doporučení považována za standardní možnost léčby lokálně pokročilého kolorektálního karcinomu (LARC), především díky zlepšené odpovědi nádoru a sníženému riziku vzdálených metastáz (1, 2). Nicméně podpůrné důkazy zůstávají nekonzistentní ohledně jejího dopadu na dlouhodobé onkologické výsledky. Zatímco několik studií používajících TNT založenou na dupletu hlásilo vyšší míry patologické kompletní odpovědi (pCR) ve srovnání s neoadjuvantní chemoradioterapií, jen málo z nich přesvědčivě prokázalo přínos pro přežití (2-6). Naopak, studie PRODIGE-23 prokázala přínos pro přežití u pacientů léčených TNT, avšak tento přínos byl dosažen použitím trojitého chemoterapeutického režimu (mFOLFIRINOX) (1). V Nizozemsku se trojitá chemoterapie široce používá v paliativní péči. Bylo prokázáno, že je účinnější než dupletní chemoterapie, ačkoli je spojena se zvýšenou toxicitou (7-9). Ačkoli trojitá chemoterapie dosud nebyla rutinně přijata v režimu TNT, její použití jako součásti TNT u pacientů s vysokorizikovým LARC se v posledních letech rychle zvýšilo, navzdory nedostatku definitivních důkazů podporujících její nadřazenou účinnost u těchto pacientů. Pacienti s vysokorizikovými charakteristikami nádoru, jako je invaze mezorektální fascie (MRF), mimostěnová žilní invaze (EMVI) stupně IV, nádorové depozity (TD) nebo rozsáhlé metastázy v laterálních lymfatických uzlinách (LLN), představují podskupinu s obzvláště špatnou prognózou (10-12), označovanou jako vysokorizikový LARC. Předpokládá se, že TNT založená na tripletu by mohla dále zlepšit míry kompletní odpovědi ve srovnání s TNT založenou na dupletu a že pacienti s vysokorizikovými charakteristikami nádoru mohou mít větší prospěch z intenzivnější léčby trojitou chemoterapií. Vyšší míry kompletní odpovědi mohou přinést zlepšené onkologické výsledky a umožnit orgánovou preservaci. Nicméně, zda je zvýšená toxicita trojité chemoterapie ospravedlněna větší účinností ve srovnání s dupletní chemoterapií, zůstává klíčovou otázkou této studie. Primárním cílem této studie je zjistit, zda TNT založená na tripletu (FOLFOXIRI) poskytuje nadřazené míry kompletní odpovědi ve srovnání s TNT založenou na dupletu (CAPOX/FOLFOX) u pacientů s vysokorizikovým LARC.

Cíl Cílem této studie je vyhodnotit účinek neoadjuvantní trojité chemoterapie (FOLFOXIRI), chemoradioterapie a chirurgie nebo přístupu W&W (rameno A) ve srovnání s neoadjuvantní dupletní chemoterapií (CAPOX/FOLFOX), chemoradioterapií a chirurgie nebo přístupem W&W (rameno B) na míry kompletní odpovědi a onkologické výsledky u pacientů s vysokorizikovým LARC.

Hlavní cíle studie Primárním cílem této studie je míra pCR nebo trvalé klinické kompletní odpovědi (cCR) (definované jako cCR 1 rok po posledním dni chemoradioterapie).

Vedlejší cíle studie Vedlejšími cíli této studie jsou míra opětovného růstu, míra lokální recidivy, míra vzdálených metastáz, 3- a 5leté přežití bez opětovného růstu (RFS), 3- a 5leté přežití bez lokální recidivy (LRFS), 3- a 5leté přežití bez vzdálených metastáz (DMFS), 3- a 5leté přežití bez onemocnění (DFS), 3- a 5leté celkové přežití (OS), úspěšná orgánová preservace po 2 letech, radiologická odpověď po ICT, radiologická odpověď po chemoradioterapii, toxicita ICT, toxicita chemoradioterapie, snížení dávek během ICT, snížení dávek během chemoradioterapie, míra dokončení ICT, míra dokončení chemoradioterapie, počet pacientů podstupujících chirurgii, chirurgické charakteristiky, patologická odpověď, pooperační morbidita, kvalita života, pracovní produktivita a nákladová efektivita a užitečnost.

Design studie Jedná se o národní, multicentrickou, otevřenou, randomizovanou kontrolovanou studii fáze III. Pacienti budou randomizováni k přijetí FOLFOXIRI následované chemoradioterapií (rameno A) nebo CAPOX/FOLFOX následované chemoradioterapií jako neoadjuvantní léčby (rameno B). Neoadjuvantní léčba bude následována chirurgií nebo přístupem W&W.

Pacienti, kteří splňují inkluzní kritéria, ale nejsou ochotni účastnit se randomizované studie, budou léčeni v souladu se standardem péče ošetřující nemocnice. Pokud to odpovídá chemoradioterapii, pacienti jsou požádáni o účast v observační kohortě (registrační rameno).

Populace studie Pacienti s nemetastazujícím LARC s přítomností alespoň jedné vysokorizikové charakteristiky nádoru: invaze MRF, EMVI stupně IV, TD, bilaterální nebo rozsáhlé zvětšené LLN. Pacienti musí mít WHO performance status 0-1 a žádné kontraindikace pro plánovanou neoadjuvantní léčbu.

Intervence V rameni A pacienti dostávají neoadjuvantní FOLFOXIRI a chemoradioterapii jako neoadjuvantní léčbu, následovanou chirurgií nebo přístupem W&W. V rameni B pacienti dostávají neoadjuvantní CAPOX/FOLFOX a chemoradioterapii jako neoadjuvantní léčbu, následovanou chirurgií nebo přístupem W&W. Restaging s pánevní MRI a CT vyšetřením bude proveden po 3 nebo 4 cyklech ICT. Pacienti se stabilním nebo reagujícím onemocněním dostávají další 1 nebo 2 cykly ICT a pokračují s neoadjuvantní chemoradioterapií, následovanou chirurgií nebo přístupem W&W. V observační kohortě pacienti dostávají chemoradioterapii jako neoadjuvantní léčbu, následovanou chirurgií nebo přístupem W&W. První restaging s pánevní MRI a CT vyšetřením bude proveden 6-8 týdnů po posledním dni chemoradioterapie. V případě dobré nebo kompletní odpovědi je provedena endoskopie ≤ 2 týdny a druhý restaging je plánován 14-16 týdnů po posledním dni chemoradioterapie. Pacienti s neúplnou odpovědí a resekabilním onemocněním při prvním restagingu podstoupí chirurgii 10-14 týdnů po posledním dni chemoradioterapie. Pacienti s dobrou nebo (téměř) kompletní odpovědí při druhém restagingu (14-16 týdnů) podstoupí třetí restaging 26 týdnů po posledním dni chemoradioterapie. Pokud je v té době dosaženo cCR, pacienti pokračují v následné péči v přístupu watch-and-wait (W&W). Pacienti bez dalšího zlepšení odpovědi (trvalá neúplná odpověď) přistoupí k TME-chirurgii. U vysoce vybraných pacientů s pokračující dobrou, ale ne kompletní odpovědí, může být zvážena TAMIS, pokud je technicky proveditelná jako alternativa k TME-chirurgii.

Etické aspekty týkající se klinické studie včetně očekávaného prospěchu pro jednotlivého subjektu nebo skupiny pacientů zastoupených subjekty studie, jakož i povahy a rozsahu zátěže a rizik Potenciální přínosy účasti v této studii zahrnují vyšší pravděpodobnost dosažení kompletní nádorové odpovědi, což může umožnit orgánově preservující léčebné strategie a tím zlepšit kvalitu života. Zvýšená regrese nádoru by také mohla přinést lepší dlouhodobé onkologické výsledky, jako je zlepšené přežití bez onemocnění a celkové přežití. Nicméně tyto potenciální přínosy musí být vyváženy zvýšenou toxicitou spojenou s trojitou chemoterapií.

Studijně specifické riziko je omezené. Zkoumaný léčivý přípravek má dobře zdokumentovaný a ustálený bezpečnostní profil, je široce používán v paliativní péči, prokázal bezpečnost ve studii fáze II MEND-IT a stále více se používá v neoadjuvantním režimu. Bude používán v autorizované formě pro svou autorizovanou indikaci. Hlavní riziko spojené s účastí ve studii je zvýšená toxicita související s použitím ICT ve srovnání s chemoradioterapií samotnou. Pro zmírnění tohoto rizika jsou do studie způsobilí pouze pacienti, kteří jsou považováni za způsobilé k přijetí FOLFOXIRI, s WHO performance statusem 0-1. Národní multidisciplinární písemný výbor a Nizozemská skupina pro kolorektální karcinom předpokládají, že potenciální přínosy studie převažují nad přidruženými riziky. Studijně specifická zátěž je minimální, neboť je omezena na vyplňování dotazníků kvality života. Účast v těchto dotaznících je volitelná, neboť se týkají sekundárních výsledných měření.