Bezpečnost a imunitní odpověď na polyvalentní vakcínu proti HIV-1 u HIV neinfikovaných dospělých

Na rozdíl od jiných virů, pro které byly vyvinuty účinné vakcíny, si HIV-1 vyvinul mechanismy, jak se vyhnout imunitní kontrole nad replikací viru. Tyto mechanismy zahrnují mimořádnou genetickou rozmanitost viru, virovou latenci a cílení imunitního systému. Evoluční variace genu obálky nevedly pouze k vývoji různých skupin (M, N a O) a podskupin (kladů) v různých geografických oblastech světa, ale také k významným genomovým variacím v kladech. Tyto kladové varianty HIV budou vyžadovat nové vakcínové přístupy k vyvolání ochranné imunity založené na populaci. Virová latence je schopnost viru zůstat po dlouhou dobu nečinná prostřednictvím integrace své virové DNA do hostitelského genomu. Latence viru vyžaduje, aby vakcíny vyvolaly imunitní odpověď, která je dostatečně robustní, aby zabila virus a která může být udržována po delší dobu, aby vytvořila trvalou imunitu. A konečně, HIV-1 se zaměřuje na buňky CD4, a tak narušuje mechanismy imunitního dozoru, které jsou kritické pro udržení jak buněčné, tak humorální imunity vůči HIV-1. Účinná vakcína proti HIV-1 proto musí podporovat vývoj široce reaktivních neutralizačních protilátek proti genetickým variantám HIV-1, stejně jako indukovat účinnou HIV-specifickou CTL odpověď k eliminaci buněk infikovaných virem. Ideální vakcinační přístup vyvolá dlouhodobé reakce v rámci těchto ramen hostitelské imunity. Tato studie je navržena tak, aby vyhodnotila bezpečnost, snášenlivost a imunogenicitu nové profylaktické vakcíny sestávající z primingu DNA následovaného proteinovým boosterem.

První složkou vakcíny podávanou v této studii je DNA vakcinace; druhou složkou je vakcinace rekombinantním proteinem. Tato kombinace bude použita ke stanovení, zda vakcinační strategie může vyvolat vyvážené humorální a buňkami zprostředkované imunitní reakce na HIV-1.

Ve formulaci vakcíny této studie jsou zahrnuty dva antigeny HIV, Gag a Env. Studie ukázaly, že HIV-1 Gag je silným induktorem buněčně zprostředkovaných imunitních odpovědí, zatímco Env je cílem neutralizačních protilátkových odpovědí. Vakcína použitá v této studii obsahuje 5-valentní Env design (Env odvozený od jednoho z 5 kladů HIV), aby bylo možné prozkoumat, zda polyvalentní přípravek Env může rozšířit rozsah reakcí neutralizujících protilátek indukovaných u lidských dobrovolníků. Jak pro priming DNA, tak pro posílení proteinu bude vytvořena sada antigenů Env z kladů A, B, C a E skupiny HIV-1 M (2 antigeny Env z kladu B a 1 Env každý z ostatních tří kladů). Všech 5 antigenů Env je vybráno z primárních virových izolátů HIV-1 s nadějí na produkci širokých protilátkových odpovědí proti primárním virům cirkulujícím v celosvětové lidské populaci.

Třicet šest zdravých dobrovolníků bude randomizováno do jedné z pěti skupin. Skupiny 1, 2 a 3 dostanou různé dávky vakcíny, aby se určila optimální dávka. Skupiny 4 a 5 dostanou vakcínu buď intradermálním nebo intramuskulárním podáním. Každá skupina dostane 3 dávky DNA vakcinace v týdnech 0, 4 a 12 a 2 dávky proteinové vakcinace v týdnech 20 a 28. Odběr krve během trvání studie poskytne hodnocení bezpečnosti a imunogenicity vakcíny u zdravých dobrovolníků. Očekává se, že dobrovolníci budou do této studie zařazeni po dobu 1 roku.