Sicherheit und Immunantwort auf einen polyvalenten HIV-1-Impfstoff bei nicht HIV-infizierten Erwachsenen

Im Gegensatz zu anderen Viren, für die wirksame Impfstoffe entwickelt wurden, hat HIV-1 Mechanismen entwickelt, um der Immunkontrolle über die Virusreplikation zu entgehen. Zu diesen Mechanismen gehören die außergewöhnliche genetische Vielfalt des Virus, die Viruslatenz und die gezielte Ausrichtung auf das Immunsystem. Evolutionäre Variationen des Hüllgens haben nicht nur zur Entwicklung verschiedener Gruppen (M, N und O) und Untergruppen (Kladen) in verschiedenen geografischen Regionen der Welt geführt, sondern auch zu erheblichen genomischen Variationen innerhalb der Kladen. Diese Kladenvarianten von HIV erfordern neuartige Impfstoffansätze, um eine bevölkerungsbasierte schützende Immunität hervorzurufen. Unter viraler Latenz versteht man die Fähigkeit des Virus, über lange Zeiträume inaktiv zu bleiben, indem es seine virale DNA in das Wirtsgenom integriert. Die Viruslatenz erfordert, dass Impfstoffe eine Immunantwort hervorrufen, die robust genug ist, um das Virus abzutöten, und die über längere Zeiträume aufrechterhalten werden kann, um eine dauerhafte Immunität zu erzeugen. Schließlich zielt HIV-1 auf CD4-Zellen ab und beeinträchtigt so die Immunüberwachungsmechanismen, die für die Aufrechterhaltung der zellulären und humoralen Immunität gegen HIV-1 entscheidend sind. Daher muss ein wirksamer Impfstoff gegen HIV-1 die Entwicklung breit reaktiver neutralisierender Antikörper gegen genetische Varianten von HIV-1 fördern und eine wirksame HIV-spezifische CTL-Reaktion auslösen, um virusinfizierte Zellen zu eliminieren. Der ideale Impfstoffansatz wird langfristige Reaktionen innerhalb dieser Arme der Wirtsimmunität hervorrufen. Ziel dieser Studie ist es, die Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität eines neuartigen prophylaktischen Impfstoffs zu bewerten, der aus einem DNA-Priming und anschließendem Protein-Boost besteht.

Die erste in dieser Studie verabreichte Impfstoffkomponente ist eine DNA-Impfung; Die zweite Komponente ist eine rekombinante Proteinimpfung. Diese Kombination wird verwendet, um festzustellen, ob die Impfstrategie eine ausgewogene humorale und zellvermittelte Immunantwort auf HIV-1 induzieren kann.

Zwei HIV-Antigene, Gag und Env, sind in der Impfstoffformulierung dieser Studie enthalten. Studien haben gezeigt, dass HIV-1 Gag ein starker Auslöser zellvermittelter Immunreaktionen ist, während Env das Ziel neutralisierender Antikörperreaktionen ist. Der in dieser Studie verwendete Impfstoff enthält ein 5-wertiges Env-Design (Env stammt von einer von 5 HIV-Gruppen), um zu untersuchen, ob eine polyvalente Env-Formulierung die Breite neutralisierender Antikörperreaktionen erweitern kann, die bei menschlichen Freiwilligen hervorgerufen werden. Sowohl für das DNA-Priming als auch für die Proteinverstärkung wird ein Satz Env-Antigene aus den Kladen A, B, C und E der HIV-1-M-Gruppe produziert (2 Env-Antigene aus Klade B und je 1 Env aus den anderen drei Kladen). Alle 5 Env-Antigene werden aus den primären HIV-1-Virusisolaten ausgewählt, mit der Hoffnung, breite Antikörperreaktionen gegen die in der weltweiten menschlichen Bevölkerung zirkulierenden Primärviren hervorzurufen.

Sechsunddreißig gesunde Freiwillige werden randomisiert einer von fünf Gruppen zugeteilt. Die Gruppen 1, 2 und 3 erhalten unterschiedliche Dosen des Impfstoffs, um die optimale Dosis zu bestimmen. Die Gruppen 4 und 5 erhalten den Impfstoff entweder durch intradermale oder intramuskuläre Verabreichung. Jede Gruppe erhält 3 Dosen DNA-Impfung in den Wochen 0, 4 und 12 und 2 Dosen Protein-Impfung in den Wochen 20 und 28. Die Blutentnahme während der gesamten Studiendauer ermöglicht eine Beurteilung der Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs bei gesunden Probanden. Es wird erwartet, dass Freiwillige für ein Jahr in diese Studie aufgenommen werden.