Bezpieczeństwo i odpowiedź immunologiczna na poliwalentną szczepionkę przeciw HIV-1 u dorosłych niezakażonych wirusem HIV

W przeciwieństwie do innych wirusów, dla których opracowano skuteczne szczepionki, HIV-1 wyewoluował mechanizmy unikania kontroli immunologicznej nad replikacją wirusa. Mechanizmy te obejmują niezwykłą różnorodność genetyczną wirusa, opóźnienie wirusa i celowanie w układ odpornościowy. Ewolucyjne zmiany genu otoczki nie tylko doprowadziły do ​​​​rozwoju różnych grup (M, N i O) i podgrup (kladów) w różnych regionach geograficznych świata, ale także do znacznych różnic genomowych w obrębie kladów. Te warianty kladowe wirusa HIV będą wymagały nowatorskich podejść do szczepionek w celu wywołania odporności ochronnej opartej na populacji. Latencja wirusa to zdolność wirusa do pozostawania w stanie uśpienia przez długi czas poprzez integrację jego wirusowego DNA z genomem gospodarza. Utajenie wirusa wymaga, aby szczepionki wytworzyły odpowiedź immunologiczną, która jest wystarczająco silna, aby zabić wirusa i którą można utrzymać przez dłuższy czas, aby wytworzyć trwałą odporność. Wreszcie, HIV-1 celuje w komórki CD4, a tym samym upośledza mechanizmy nadzoru immunologicznego krytyczne dla utrzymania zarówno komórkowej, jak i humoralnej odporności na HIV-1. Dlatego skuteczna szczepionka przeciwko HIV-1 musi wspierać rozwój szeroko reaktywnych przeciwciał neutralizujących przeciwko genetycznym wariantom HIV-1, jak również indukować skuteczną odpowiedź CTL specyficzną dla HIV w celu wyeliminowania komórek zakażonych wirusem. Idealne podejście do szczepionek zapewni długoterminowe odpowiedzi w ramach tych ramion odporności gospodarza. Badanie to ma na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i immunogenności nowej szczepionki profilaktycznej składającej się z pierwotnej dawki DNA, a następnie dawki przypominającej białko.

Pierwszym składnikiem szczepionki podanym w tym badaniu jest szczepienie DNA; drugim składnikiem jest szczepienie rekombinowanym białkiem. Ta kombinacja zostanie wykorzystana do określenia, czy strategia szczepionki może wywołać zrównoważoną humoralną i komórkową odpowiedź immunologiczną na HIV-1.

W szczepionce użytej w tym badaniu uwzględniono dwa antygeny HIV, Gag i Env. Badania wykazały, że HIV-1 Gag jest silnym induktorem komórkowej odpowiedzi immunologicznej, podczas gdy Env jest celem odpowiedzi przeciwciał neutralizujących. Szczepionka zastosowana w tym badaniu zawiera 5-walentny projekt Env (Env pochodzi z jednego z 5 kladów HIV) w celu zbadania, czy wielowartościowy preparat Env może rozszerzyć zakres neutralizujących odpowiedzi przeciwciał indukowanych u ludzkich ochotników. Zarówno do primingu DNA, jak i do wzmocnienia białka, zostanie wyprodukowany zestaw antygenów Env z kladów A, B, C i E grupy HIV-1 M (2 antygeny Env z kladu B i 1 Env każdy z pozostałych trzech kladów). Wszystkie 5 antygenów Env jest wybranych z pierwotnych izolatów wirusowych HIV-1 z nadzieją na wytworzenie szerokich odpowiedzi przeciwciał przeciwko pierwotnym wirusom krążącym w światowej populacji ludzkiej.

Trzydziestu sześciu zdrowych ochotników zostanie losowo przydzielonych do jednej z pięciu grup. Grupy 1, 2 i 3 otrzymają różne dawki szczepionki w celu ustalenia dawki optymalnej. Grupy 4 i 5 otrzymają szczepionkę przez podanie śródskórne lub domięśniowe. Każda grupa otrzyma 3 dawki szczepionki DNA w tygodniach 0, 4 i 12 oraz 2 dawki szczepionki białkowej w tygodniach 20 i 28. Pobieranie krwi przez cały czas trwania badania zapewni ocenę bezpieczeństwa i immunogenności szczepionki u zdrowych ochotników. Oczekuje się, że ochotnicy zostaną włączeni do tego badania na 1 rok.