Moniarvoisen HIV-1-rokotteen turvallisuus ja immuunivaste HIV-tartunnan saamattomilla aikuisilla

Toisin kuin muut virukset, joille on kehitetty tehokkaita rokotteita, HIV-1 on kehittänyt mekanismeja viruksen replikaation immuunivalvonnan välttämiseksi. Näihin mekanismeihin kuuluvat viruksen poikkeuksellinen geneettinen monimuotoisuus, viruksen latenssi ja immuunijärjestelmän kohdistaminen. Vaippageenin evoluutiomuunnelmat eivät ole johtaneet vain eri ryhmien (M, N ja O) ja alaryhmien (kladit) kehittymiseen maailman eri maantieteellisillä alueilla, vaan myös merkittäviin genomimuunnelmiin kladien sisällä. Nämä HIV:n kladimuunnelmat vaativat uusia rokotelähestymistapoja väestöpohjaisen suojaavan immuniteetin aikaansaamiseksi. Viruksen latenssi on viruksen kyky pysyä lepotilassa pitkiä aikoja integroimalla sen virus-DNA isäntägenomiin. Viruksen latenssi edellyttää, että rokotteet tuottavat immuunivasteen, joka on riittävän vahva tappamaan viruksen ja jota voidaan ylläpitää pitkiä aikoja kestävän immuniteetin tuottamiseksi. Lopuksi HIV-1 kohdistuu CD4-soluihin ja siten vaarantaa immuunivalvontamekanismit, jotka ovat kriittisiä ylläpitämään sekä solu- että humoraalista immuniteettia HIV-1:tä vastaan. Siksi tehokkaan HIV-1-rokotteen on tuettava laajalti reaktiivisten neutraloivien vasta-aineiden kehittymistä HIV-1:n geneettisiä muunnelmia vastaan ​​sekä indusoitava tehokas HIV-spesifinen CTL-vaste virustartunnan saaneiden solujen poistamiseksi. Ihanteellinen rokotelähestymistapa tuottaa pitkäaikaisia ​​vasteita näissä isäntäimmuniteetin haaroissa. Tämä tutkimus on suunniteltu arvioimaan sellaisen uuden profylaktisen rokotteen turvallisuutta, siedettävyyttä ja immunogeenisyyttä, joka koostuu DNA-pohjustuksesta, jota seuraa proteiinitehoste.

Ensimmäinen tässä tutkimuksessa annettu rokotekomponentti on DNA-rokote; toinen komponentti on rekombinanttiproteiinirokote. Tätä yhdistelmää käytetään määrittämään, voiko rokotestrategia indusoida tasapainoisen humoraalisen ja soluvälitteisen immuunivasteen HIV-1:lle.

Kaksi HIV-antigeeniä, Gag ja Env, sisältyvät tämän tutkimuksen rokoteformulaatioon. Tutkimukset ovat osoittaneet, että HIV-1 Gag on voimakas soluvälitteisten immuunivasteiden indusoija, kun taas Env on neutraloivien vasta-ainevasteiden kohde. Tässä tutkimuksessa käytetty rokote sisältää 5-valenttisen Env-mallin (Env on peräisin yhdestä viidestä HIV-kladista) sen tutkimiseksi, voiko moniarvoinen Env-formulaatio laajentaa vapaaehtoisilla ihmisillä indusoitujen neutraloivien vasta-ainevasteiden laajuutta. Sekä DNA-pohjustusta että proteiinin tehostamista varten tuotetaan sarja Env-antigeenejä HIV-1 M -ryhmän kladeista A, B, C ja E (2 Env-antigeeniä B-kladista ja 1 Env-antigeenit kolmesta muusta kladista). Kaikki 5 Env-antigeenia valitaan primäärisistä HIV-1-virusisolaateista toivoen tuottaa laajoja vasta-ainevasteita maailmanlaajuisessa ihmispopulaatiossa kiertäviä primaarisia viruksia vastaan.

Kolmekymmentäkuusi tervettä vapaaehtoista satunnaistetaan yhteen viidestä ryhmästä. Ryhmät 1, 2 ja 3 saavat eri rokoteannoksia optimaalisen annoksen määrittämiseksi. Ryhmät 4 ja 5 saavat rokotteen joko intradermaalisen tai lihaksensisäisen antamisen kautta. Jokainen ryhmä saa 3 annosta DNA-rokotusta viikoilla 0, 4 ja 12 ja 2 annosta proteiinirokotusta viikoilla 20 ja 28. Verinäytteenotto koko tutkimuksen ajan antaa arvion rokotteen turvallisuudesta ja immunogeenisuudesta terveillä vapaaehtoisilla. On odotettavissa, että vapaaehtoisia otetaan mukaan tähän tutkimukseen 1 vuoden ajan.