Perorální vitamin K pro koagulopatii spojenou s warfarinem

Jaký je problém, který je třeba řešit? Přestože je warfarin vysoce účinným antikoagulantem, způsobuje krvácení. Riziko krvácení u jedince zvyšuje řada faktorů, včetně věku, pohlaví a předchozího krvácení. Jediným nejsilnějším prediktorem krvácení je však nadměrné prodloužení mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Ukázali jsme, že nízké dávky perorálního vitaminu K spolehlivě snižují nadměrně prodloužené INR; předpokládáme, že tato léčba také sníží riziko krvácení bez zvýšení rizika trombózy. Cílem této studie je prokázat, že nízké dávky perorálního vitaminu K zvyšují bezpečnost perorální antikoagulační léčby snížením rizika krvácení bez způsobení trombózy u pacientů s hodnotami INR vyššími než 4,5.

Pozadí a zdůvodnění studie (Účinnost a toxicita warfarinu): Warfarin snižuje riziko první nebo opakované žilní trombózy o 80 až 90 procent a snižuje riziko první nebo opakované arteriální trombózy o 50 až 65 procent (1;2) . V Severní Americe denně dostává warfarin více než 1 milion pacientů a v Ontariu se ročně vyplní více než 300 000 receptů na warfarin. Hlavní toxicitou warfarinu je krvácení, které může být smrtelné. Přestože se krvácení může objevit, když je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) v „terapeutickém rozmezí“ (2,0 až 3,0 pro většinu indikací), mnoho pacientů, kteří krvácejí, má supraterapeutické hodnoty INR. Velké studie skutečně naznačují, že pacienti tráví 10 až 20 procent svého času s nadměrně prodlouženými hodnotami INR a jedna antikoagulační klinika uvedla, že ze 7 279 pacientů léčených během pětiletého intervalu mělo 1 995 alespoň jeden INR vyšší než 6,0 (3). Kromě toho se riziko krvácení přibližně zdvojnásobí při každém zvýšení INR o 1,0 jednotky (4-7).

Pozadí a zdůvodnění studie (Riziko nadměrně prodlouženého INR) Riziko krvácení u pacientů s asymptomatickou koagulopatií spojenou s warfarinem zdůraznili Hylek a kolegové (8). V této studii bylo 114 pacientům, kteří vykazovali hodnoty INR vyšší než 6,0, jednoduše zadržen warfarin, dokud INR nekleslo na požadované rozmezí. V období dvoutýdenního sledování došlo u 10 ze 114 (8,8 %, 95% interval spolehlivosti (CI) 3,6 až 14,0) pacientů ke krvácení včetně 5 velkých a dvou smrtelných krvácení. Riziko velkého krvácení a fatálního krvácení bylo tedy 4,4 % (95% CI 0,6, 8,1) a 1,7 % (95% CI 0, 4,2). Podobně Oden a kolegové (4) prokázali, že úmrtnost způsobená krvácením na 100 pacientoroků sledování byla 22krát vyšší u pacientů s hodnotami INR mezi 6,0 a 6,9 ve srovnání s pacienty s INR mezi 2,0 a 2,4. Pozorování, že nadměrné zvýšení INR je spojeno s krvácením, naznačuje, že identifikace účinné techniky ke snížení INR sníží krvácení.

Pozadí a zdůvodnění (Léčba koagulopatie spojené s warfarinem) Kromě pouhého vysazení warfarinu a umožnění poklesu INR na požadované rozmezí se ke snížení INR u nadměrně antikoagulovaných pacientů používají dva „aktivní“ přístupy. Transfuze koncentrátů koagulačních faktorů nahrazuje chybějící koagulační faktory. Doplňkový vitamin K antagonizuje účinek warfarinu, čímž zvyšuje endogenní syntézu těchto stejných faktorů.

Transfuze s lidskými odvozenými nebo rekombinantními koagulačními faktory může rychle normalizovat INR. Tato léčba je však drahá, nepohodlná, spojená s infekčními nebo jinými komplikacemi, jako je alergie nebo trombóza, a nikdy nebyla prospektivně studována u nekrvácejících pacientů (9). Transfuzní terapie by tedy neměla být používána ke korekci příliš prodloužené hodnoty INR u nekrvácejících pacientů.

Co má tato studie dokázat?

Očekáváme, že tato studie prokáže, že:

1. Perorální podávání vitaminu K snižuje riziko krvácení u pacientů užívajících warfarin s hodnotami INR mezi 4,5 a 10,0.
2. Že perorální vitamin K nezvyšuje riziko trombózy při podávání těmto pacientům.
3. Tato nízká dávka perorálního vitaminu K sníží INR na přijatelný rozsah u vysokého podílu pacientů s INR vyšším než 10,0

Proč je tato zkouška potřebná nyní? Tato studie je nyní potřebná, protože existují nové důkazy potvrzující souvislost mezi prodlouženými hodnotami INR a rizikem krvácení (4;8), protože nové důkazy naznačují, že perorální podávání vitaminu K účinně snižuje INR (12-15;17), a tak může snížit krvácení (13) a protože poměr rizika a přínosu perorálního vitaminu K zůstává nejasný.

Studie, které byly dříve publikovány naší skupinou, naznačují, že perorální vitamin K účinně snižuje hodnotu INR. Navzdory jejich přísnosti a jejich publikaci ve vysoce působivých časopisech však naše studie dosud neovlivnily klinickou praxi. Nedávný průzkum v USA potvrdil, že většina lékařů, kteří čelí nadměrně antikoagulovanému, nekrvácejícímu pacientovi, by prostě vydržela warfarin a nepodávala perorálně vitamin K (18). Nedostatek užívání vitaminu K lze přičíst nejméně čtyřem faktorům; za prvé, žádná studie jednoznačně neprokázala, že perorální podávání vitaminu K snižuje riziko krvácení. Ačkoli naše první randomizovaná studie (13) zjistila menší krvácení u pacientů, kteří dostávali vitamín K, krvácení ve skupině s placebem se objevilo více než jeden týden po randomizaci, což umožňuje, že toto pozorování lze připsat hře náhody. Za druhé, existuje obava, že bez ohledu na způsob podání může vitamin K vystavit pacienty riziku trombózy „nadměrnou korekcí“ INR. Ačkoli naše dvě randomizované studie neprokázaly, že by nízké dávky vitaminu K způsobovaly buď rezistenci na warfarin, nebo trombózu, alespoň jedna další publikace naznačila, že by k tomu mohlo dojít (19). Za třetí, „pasivní“ strategie pouhého zadržování warfarinu je jednoduchá, levná a snadno použitelná. A konečně, přístup ke vhodné formě vitaminu K je hlavní překážkou, protože v mnoha jurisdikcích neexistuje žádná vhodná a snadno podávaná forma vitaminu K orálně.

Návrh a realizace studie

Uspořádání studie: Tato studie je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie se souběžnou kohortovou studií (Příloha 1 – Průtokový diagram studie). Do randomizované studie budou zařazeni pacienti s hodnotami INR 4,5 až 10,0. Do kohortové studie budou zařazeni pacienti s hodnotami INR vyššími než 10,0.

Studijní intervence:

RANDOMIZOVANÁ ZKOUŠKA (INR 4,5 až 10,0): Způsobilí pacienti, kteří s tím souhlasí, dočasně vysadí warfarin a budou randomizováni tak, aby dostali jednu tobolku obsahující buď 1,25 mg perorálního vitaminu K, nebo žádný aktivní lék.() KOHORTOVÁ STUDIE (INR více než 10,0): Všichni způsobilí souhlasní pacienti dostanou 2,5 mg vitaminu K.

Přidělení do studijních skupin:

Existují tři typy antikoagulačních klinik. V prvním typu se pacienti dostaví na kliniku k odběru krve a čekají na své INR. Jejich dávka warfarinu je pak předepsána na základě těchto výsledků. V rámci tohoto typu kliniky budou pacienti identifikováni v době, kdy je objeveno jejich prodloužení INR. Bude získán souhlas se studií a pacientovi bude poskytnuta další očíslovaná studijní souprava, ze které bude podávána jedna tobolka obsahující buď vitamín K, nebo placebo. Na klinikách, kde se pro stanovení INR používá bod péče, bude INR potvrzeno venózním vzorkem před zařazením pacienta. Pro účely této studie budou taková centra nazývána místy „skupiny 1“.

Běžnější antikoagulační klinika je taková, kde je INR pacientům stanoveno externí laboratoří a výsledky jsou předány praktickému lékaři, sestře nebo lékárníkovi. V rámci takové kliniky je nepraktické požadovat, aby se pacienti dostavili do nemocnice k posouzení a randomizaci v den, kdy se jejich INR prodlužuje. Pro kliniky používající tento model navrhujeme, aby, když se zjistí, že pacienti mají INR vyšší než 4,5, byli po telefonu posouzeni kvůli kritériím pro zařazení a vyloučení ze studie. Pacienti splňující kritéria pro zařazení, bez kritérií pro vyloučení, budou požádáni, aby poskytli souhlas se studií po telefonu. Jakmile je získán souhlas a formuláře studie jsou vyplněny pomocí informací získaných po telefonu, studijní centrum zařídí přidělení dalšího očíslovaného studovaného léku pacientovi. Studovaný lék bude poté odeslán k pacientovi pomocí taxíků nebo vyhrazené kurýrní služby. Příjem a spotřeba léku bude následně potvrzena v době povinného vyhodnocení v centru následující den.

Pro účely této studie budou všechna centra využívající tuto formu přidělování studovaného léku nazývána centry „skupiny 2“.

V centrech skupiny 1 i skupiny 2 budou pacientům s hodnotami INR vyššími než 10,0 podávány dvě tobolky, každá obsahující 1,25 mg perorálně podávaného vitaminu K. Zásoba takových kapslí bude poskytnuta všem zúčastněným centrům v jasně označeném kontejneru. Tento lék bude poskytován pacientovi stejným způsobem, jako je lék poskytován pacientům v kohortové studii.

Včasný návrat hodnot INR je problém, když jsou hodnoty INR získány mimo nemocnici. V některých případech může být například INR k dispozici až pozdě večer nebo den po odběru krve. Pokud od odběru krve uplynulo více než 24 hodin a čas, kdy by pacient byl způsobilý pro randomizaci, bude pacient považován za nezpůsobilého pro studii. V takových případech však lze INR opakovat (například v nemocnici nebo klinické laboratoři) a pokud INR zůstane nad 4,5, pacient může být zařazen.

Pacienti, kteří si sami aplikují studovaný lék, budou požádáni, aby přinesli nepoužitou tobolku na kliniku v den po randomizaci. To zajistí, že si vzali správnou kapsli.

Nejméně často používaným mechanismem pro monitorování terapie warfarinem je selfmonitoring pacienta pomocí zařízení POCT (point of care testing). Pacienti sledovaní pomocí POCT jsou zodpovědní za stanovení INR a úpravu dávky warfarinu na základě výsledku INR. Pacienti, kteří se sami monitorují pomocí testování v místě péče a kteří zjistí, že mají INR vyšší než 4,5, budou požádáni, aby kontaktovali personál své kliniky. Než budete požádáni o souhlas se vstupem do této studie, bude INR pacienta potvrzeno na vzorku venózní krve organizovaném jeho hostitelskou antikoagulační klinikou. Vzhledem k tomu, že pacienti v této skupině budou randomizováni ve studijním centru, pro účely této studie budou tito pacienti považováni za pacienty ve skupině 1.

Skupina 1 a skupina 2 definuje libovolné skupiny. Kliniky mohou mít směs pacientů skupiny 1 a skupiny 2; takové kliniky budou mít některé pacienty, kteří podepsali souhlas a kteří budou randomizováni „doma“ (pacient skupiny 2), a další, kteří budou randomizováni a dostanou studovaný lék „v centru“. Bez ohledu na to, kde se pacienti v době randomizace nacházejí, jim bude přidělena další dostupná zásoba studovaného léku v době randomizace.

Postup pro zacházení s pacienty, kteří jsou způsobilí pro studii při více než jedné příležitosti: Pacienti mohou být zařazeni do randomizované studie nebo do kohortové studie pouze jednou. Nicméně pacient dříve zařazený do kohortové studie, který měl později INR 4,5 až 10, by byl způsobilý pro randomizovanou studii. Podobně pacienti, kteří byli dříve zařazeni do randomizované studie, jsou způsobilí pro kohortovou studii. Aby se zajistilo, že výsledky randomizované studie nebudou zkresleny účastí v kohortové studii, musí mezi zařazením pacienta do kohortové studie a jeho následným zařazením do randomizované klinické studie uplynout minimálně jeden měsíc.

Způsob randomizace: Randomizace bude provedena pomocí počítačem generované randomizační sekvence. Tato sekvence se bude řídit balením léků. Dodávka studovaného léčiva bude zabalena a vydána do každého studijního centra v množství postupně očíslovaných, vhodně označených lahviček na pilulky. Každému zúčastněnému centru bude vydána dodatečná, jasně označená dodávka tobolek obsahujících 1,25 mg perorálního vitaminu K. Pacienti budou randomizováni přidělením další, postupně očíslované lahvičky na pilulky.

Jaká je frekvence sledování? Pacienti budou sledováni v každém zúčastněném klinickém centru personálem studie ve dnech 1 a 14 (+/- 2 dny) po randomizaci. Všichni pacienti budou telefonicky kontaktováni 3., 7., 28. a 90. den. Podle potřeby bude proveden další kontakt a odběr INR nezbytný pro zvládnutí pacientovy antikoagulační terapie.

Jaká jsou měřítka výsledků studie? Primárním výsledným měřítkem je „všechno klinicky zjevné krvácení“. Sekundárními ukazateli výsledku jsou „všechny velké krvácení potvrzené rozhodnutím“, „všechny trombotické příhody potvrzené rozhodnutím“, „změny hodnot INR“ a „efektivita nákladů“

Proč zahrnout všechna krvácení a jak je tento koncový bod definován? Předchozí studie jak antitrombotické léčby, tak léčby koagulopatie spojené s warfarinem používaly jako měřítko krvácení pouze velké krvácení. V těchto studiích bylo "velké krvácení" zvoleno jako primární měřítko, protože je detekováno a nezávisle posuzováno snadněji než "všechno krvácení". Navíc do většiny takových studií antitrombotické terapie jsou zahrnuti pacienti s akutní trombózou (nebo ti, kteří jsou s vysokým rizikem akutní trombózy). V podmínkách akutní trombózy je pravděpodobné, že lékaři a pacienti jsou ochotni tolerovat drobné krvácení jako jednu z „nevyhnutelných“ komplikací antitrombotické léčby. Ani pacienti, ani lékaři by nebyli ochotni ukončit účinnou léčbu akutní, život ohrožující trombózy kvůli drobnému krvácení. V rámci udržovací terapie warfarinem je však drobné krvácení, jako jsou neočekávané modřiny, epistaxe nebo nadměrná ztráta menstruační krve při příliš prodloužené hodnotě INR, znepokojující, rušivé a nákladné, pokud pacientky vyhledávají lékařskou pomoc, a pravděpodobně sníží compliance. Protože se domníváme, že k maximalizaci užitečnosti léčby warfarinem je nezbytné snížit všechny krvácivé komplikace (závažné i malé), zvolili jsme měření veškerého krvácení jako naše primární výsledné měřítko účinnosti. Domníváme se, že je to vhodné, protože studijní intervence je maskovaná; takže ačkoli je drobné krvácení subjektivní, pacienti by si neměli být vědomi přidělení léčby, a proto léčba, kterou dostávají, neovlivní jejich hlášení klinických příhod.

Sekundární výsledná opatření:

Velké krvácení: Vzhledem k tomu, že předpokládáme, že mnoho lékařů bude chtít znát vliv vitaminu K na "velké krvácení", porovnáme také četnost všech závažných krvácení potvrzených soudem mezi skupinami. Všechny krvácivé příhody budou předloženy centrální hodnotící komisi a velké krvácení bude potvrzeno standardizovaným, maskovaným centrálním posouzením (viz příloha 2).

Trombotické příhody: Při každé návštěvě kliniky a telefonickém sledování budou hledány známky a příznaky trombotických příhod. V případě podezření na trombotickou příhodu bude získána příslušná objektivní dokumentace a bude předána Ústřední rozhodovací komisi. Komise tyto trombotické příhody posoudí pomocí validovaných, předem specifikovaných kritérií (viz příloha 2).

Nákladová efektivita: Budou shromažďovány podrobnosti o počtu a frekvenci intervencí, výsledcích a související morbiditě. Tento materiál bude základem pro následnou studii efektivnosti nákladů. Vzhledem k tomu, že vitamin K je velmi levný (perorální vitamin K stojí ve většině jurisdikcí méně než 5 kanadských dolarů na dávku) a náklady na krvácení jsou vysoké (předchozí studie nákladové efektivity odhadovaly, že epizoda velkého krvácení stojí více než 5 000 kanadských dolarů za událost (20)) je velmi pravděpodobné, že užívání perorálního vitaminu K bude vysoce nákladově efektivní.

Plán pro zjišťování výsledných událostí: Při každé návštěvě kliniky nebo telefonním hovoru budou hledány známky nebo příznaky veškerého (velkého i malého) krvácení a trombózy. Pokud je hlášeno krvácení nebo trombóza, bude získána veškerá dostupná objektivní dokumentace, jako jsou nemocniční záznamy, transfuzní záznamy nebo výsledky diagnostických nebo terapeutických vyšetření (např. endoskopie). Menší krvácení často nevedlo k lékařskému vyšetření; v případech, kdy je hlášeno mírné krvácení, bude pro každou událost hlášenou pacientem vyhledáno konkrétní nastavení, povaha, trvání a požadovaná opatření.

Určení velikosti vzorku (INR 4,5 až 10,0): Odhadovaná četnost všech krvácení u pacientů s nadměrným prodloužením INR souvisejícím s warfarinem, léčených jednoduchým vysazením warfarinu, je 8 % během následujících 30 dnů [8]. Domníváme se, že lékaři by byli ochotni léčit minimálně 20 pacientů perorálně podávaným vitamínem K, aby zabránili jedné epizodě krvácení, takže „minimálně klinicky významný rozdíl“, který chceme spolehlivě detekovat, je 5 % (21;22). Toto snížení rizika krvácení (z 8 % u těch, kteří dostávají placebo na 3 % u těch, kteří dostávají vitamín K) představuje asi 60% snížení rizika. Je rozumné očekávat, že 1,25 mg perorálně podaného vitaminu K způsobí alespoň 60% snížení rizika krvácení na základě následujících předpokladů: (a) INR v rameni s placebem pravděpodobně klesne přibližně o jeden bod INR prvních 24 hodin, zatímco INR ve skupině vitaminu K pravděpodobně klesne asi o 3,9 bodů INR. Tyto poklesy jsou založeny na výsledcích dosažených v našich 3 publikovaných studiích perorálního vitaminu K (10;12;13). (b) Snížení INR o 2,9 bodu by mělo být spojeno s 6násobným snížením rizika krvácení (za předpokladu, že zvýšení INR o 1 bod zdvojnásobuje riziko krvácení (4-7)). (c) 60procentní snížení rizika je konzervativní interpretace účinku 6násobného snížení rizika krvácení.

Abychom dosáhli našeho cíle spolehlivě detekovat 5% snížení rizika krvácení, budeme muset do každé větve studie zapsat 330 pacientů, abychom měli 80% sílu s oboustranným alfa 0,05. Tento výpočet velikosti vzorku je založen na následujících předpokladech:

Obrázek 4: Výpočet velikosti vzorku

2N = 4(Zα + Z)2 * (1-p)/(pc-pi)2, kde Za = 1,96, Z = 0,84

pc je podíl úspěchu v kontrolní skupině (žádné krvácení) a je roven 0,92 pi je podíl úspěchu v intervenční skupině (žádné krvácení) a je roven 0,97

a p = (pi + pc)/2

takže celková velikost vzorku je 652

Abychom vyhověli očekávaným ztrátám při sledování (které byly v našich předchozích studiích minimální), zvětšíme velikost vzorku o 5 % (na 690 pacientů)

Určení velikosti vzorku (kohortová studie): Velikost vzorku pro kohortovou studii je zcela výhodná; protože neexistují kvalitní údaje o účinnosti perorálního vitaminu K u pacientů s hodnotami INR vyššími než 10,0, jednoduše takové pacienty zaregistrujeme a budeme je sledovat, jakmile budou k dispozici. Údaje odvozené z této kohorty by pak mohly být použity jako základ pro budoucí vyšetřování.

Administrace studia:

Účtování o neshodě: Velikost vzorku nebyla upravena tak, aby odrážela neshody. Je nepravděpodobné, že by pacienti nevyhověli jednorázové dávce studovaného léku podané v době randomizace. Například v našich předchozích studiích žádný ze 134 pacientů, kteří dostávali perorálně vitamin K, nevyhověl ani nebyl sledován.

Zohlednění „ztráty při sledování“: V našich studiích vitaminu K jsme dříve neměli pacienty ztracené při sledování a předpokládáme, že míra v této studii bude zanedbatelná (tj. méně než 5 %). Nízká míra ztrát ve sledování je z velké části způsobena skutečností, že (a) pacienti absolvují pouze 2 klinické návštěvy v průběhu studie (1. a 14. den) a (b) všechna další sledování. Dále budou pacienti, kteří dostávají warfarin, informováni o nutnosti sledování jejich warfarinu, a proto akceptují potřebu pravidelných lékařských a laboratorních přehodnocení. Tím se zvyšuje pravděpodobnost, že budou ochotni a schopni se účastnit navazujících studií.

Koordinace studie: Studie bude koordinována oddělením pro výzkum tromboembolismu v nemocnici svatého Josefa v Hamiltonu, Ontario. Odesílání dat do koordinačního centra bude probíhat prostřednictvím zabezpečeného webového databázového systému, který bude doplněn papírovými kopiemi formulářů kazuistik, které budou udržovány v každém klinickém centru. Podrobnosti webového systému pro zadávání dat se v současné době zjišťují; revidovaná příručka studie s úplnými podrobnostmi o zadávání údajů bude součástí následujících verzí této příručky studie.

Studii bude koordinovat profesionální koordinátor dat, který sídlí v nemocnici St Joseph's. Integrita dat bude zajištěna manuální kontrolou elektronické databáze u 5 % zaslaných záznamů a jejich porovnáním s kopiemi papírových CRF z příslušných středisek.

Randomizační sekvence pro všechny pacienty bude vygenerována v koordinačním centru; koordinátor zůstane po celou dobu maskován pro přidělení léčby.

Poskytování studovaného léku: V současné době není v Kanadě uváděna na trh žádná perorální forma vitaminu K, takže naše předchozí výzkumy používaly intravenózní formu podávanou ústy. Prokázání účinnosti tabletové formy by dále zjednodušilo (a podpořilo) užívání perorálního vitaminu K. 5 mg tableta vitaminu K je dostupná v Kanadě i ve Spojených státech (v Kanadě je lék dostupný pouze po schválení Health Canada). Pro tuto studii bude dodávka 5 mg tablet vitaminu K získána od společnosti Merck Frosst Incorporated. Studijní lékárny složí tento lék tak, aby vyrobily odpovídající tobolky obsahující buď laktózu nebo laktózu a 1,25 mg vitamínu K. Tato lékárna také poskytne balení léků a bude zodpovědná za přípravu souprav studijních léků, které se skládají z postupně číslovaných zásob léků pro každé klinické centrum (podle randomizačního seznamu poskytnutého koordinačním centrem studie) a dodávky označených 1,25 mg tobolek (pro kohorta studie). Tyto zásoby pak koordinační centrum distribuuje do každého zúčastněného klinického centra.

Role zúčastněných výzkumníků: Dr. Mark Crowther je hlavním žadatelem a bude primárně odpovědný za všechny aspekty studie. Drs Ageno a Garcia budou kromě plnění rolí spoluřešitelů koordinovat nábor a řízení center v Itálii, respektive ve Spojených státech. Dr. Crowther, Ageno a Garcia budou tvořit výkonný řídící výbor, který se bude scházet prostřednictvím telekonference alespoň jednou měsíčně, aby projednal specifické otázky implementace a řízení zkoušek. Řídící výbor se bude skládat z členů výkonného řídícího výboru a také z kanadských zúčastněných vyšetřovatelů (Dr. Blostein, Anderson, Wells, Kahn, Ginsberg, Kovacs, Kearon a Selby) a Dr. Witt ze Spojených států. Telefonické schůzky řídícího výboru se budou konat šest měsíců nebo častěji podle rozhodnutí hlavního zkoušejícího. Řídící výbor je odpovědný za celkové provedení studie a bude jednat na základě doporučení podvýborů studie.

Zúčastněná centra reprezentovaná dopisy o podpoře tohoto grantu zahrnují; Duke University (Dr Ortel); University of Washington (Dr. Wittkowsky); University of Massachusetts (Dr. Becker); Nemocnice IRCCS Maggiore v Miláně (Dr Moia); Centro Emostasi e Trombosi Reggio Emilia (Dr Silingardi); Instituti Ospitalieri di Cremona (Dr. Testa a Alatri); Dr. Siragusa (Policlinico Palermo)

Komise pro posuzování: Bude svolána komise pro posuzování složená ze tří odborníků na tromboembolismus, kteří se jinak této studie nezabývají. Všechny hlášené hemoragické a trombotické příhody budou přezkoumány touto komisí, která použije veškerou dostupnou zdrojovou dokumentaci k posouzení klinických příhod. Tato komise bude svolána, jakmile budou k dispozici kompletní údaje o prvních 20 krváceních nebo sraženinách a následně s každým násobkem 20 příhod. Pro zajištění jednotnosti budou všechny epizody krvácení posuzovány podle předem specifikovaných kritérií. Komise oznámí výsledky svého posouzení Koordinačnímu centru k zařazení do databáze studie. I když se posuzování všech příhod může zdát přehnané, je možné, že by posuzování mohlo „upgradovat“ události, které vyšetřovatel na místě považuje za méně závažné, což zdůrazňuje potřebu centrálního přehledu všech krvácivých příhod.

DSMB: Bude ustavena nezávislá Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB). Komise se bude skládat ze 2 odborníků, kteří se jinak na studii nepodílejí. Navrženými členy jsou Dr. Martin O'Donnell (expert na tromboembolismus, Henderson Hospital, Hamilton, Ontario) a Dr. William Geerts (expert na tromboembolismus, Sunnybrook Hospital, Toronto, Ontario). Počet výsledných událostí bude zaznamenán pro kohortovou studii a randomizovanou studii samostatně. DSMB bude svoláno, když se v randomizované studii nebo v kohortové studii vyskytne celkem 20 (nebo jejich násobky) závažných krvácení nebo trombů potvrzených rozhodnutím. Zatímco zůstane maskovaný pro přidělení léčby, DSMB zkontroluje zdrojový materiál popisující události. Pokud má DSMB obavy ohledně typu nebo počtu událostí, bude mít právo požádat řídící výbor, aby jim umožnil kontaktovat statistika studie a nechat provést nezaslepenou, neplánovanou, prozatímní analýzu bezpečnosti. Do této komise byli pozváni pouze zkušení odborníci na tromboembolii, aby bylo zajištěno, že taková prozatímní analýza nebude prováděna v reakci na méně významná pozorování. Pokud průběžná analýza naznačuje, že existuje významný bezpečnostní problém (například pokud existuje důkaz o nadměrném krvácení nebo trombotických příhodách, což je indikováno hodnotou P nižší než 0,05), bude mít DSMB právo doporučit vedení komise, aby studie byla uzavřena.

Plán analýzy:

Primární analýza (randomizovaná studie): Primární analýzou bude jednoduché srovnání podílu pacientů v rameni s placebem a vitaminem K s krvácením potvrzeným soudem. Podíl v každé skupině bude porovnán pomocí Chi kvadrátu nebo Fisherova exaktního testu, podle počtu událostí.

Sekundární analýza: Podíl pacientů v každé skupině s velkým krvácením, trombózou a kombinací všech nepříznivých výsledků (tromboembolismus, smrt a velké krvácení) bude proveden pomocí Chi kvadrátu nebo Fisherovy přesné techniky, jak je uvedeno. Bude provedena regresní analýza, aby se určilo, zda výchozí proměnné včetně příjmu léku nebo placeba, demografické charakteristiky, stupeň prodloužení mezinárodního normalizovaného poměru nebo jiné výchozí proměnné předpovídají nežádoucí příhody. Nakonec budou pomocí ANOVA porovnány průměrné hodnoty INR ve dvou skupinách.

Primární analýza (kohortová studie): Změna INR a počet krvácení a sraženin budou prezentovány graficky.

Četnost analýz (Randomizovaná studie): Plánují se tři průběžné analýzy. První nastane po zařazení 200 pacientů. V této analýze si statistik nebude vědom přidělení léčby; bude vypočítána celková míra krvácení pro celou populaci. Za předpokladu vyrovnané alokace předpokládáme, že počet událostí bude 5,7 procenta. Pokud je pozorovaná rychlost krvácení o více než 2,5 procenta nad nebo pod 5,7 procenta, vypočítá se revidovaná velikost vzorku. Pokud revidovaná velikost vzorku naznačuje neproveditelně velkou studii (definovanou potřebou více než 500 pacientů na rameno), statistik určí, zda omezení zařazování na pacienty s hodnotami INR vyššími než 6,0 obohatí četnost příhod dostatečně, aby bylo možné dokončit studie s méně než 500 pacienty na rameno. V těchto analýzách bude zachováno zaslepení přidělování léčby a velikost vzorku bude revidována za předpokladu 60procentního snížení rizika krvácení v rameni s vitamínem K.

Druhá a třetí průběžná analýza bude provedena po zařazení 350 a 500 pacientů. Pokud je velikost vzorku upravena při první průběžné analýze, bude druhá a třetí analýza provedena po zařazení 60 % a 75 % požadované velikosti vzorku. Pro tyto analýzy bude statistik studie nezaslepený, pokud jde o přidělení léčby, a mezi těmito dvěma skupinami bude porovnán podíl pacientů trpících soudem potvrzeným velkým krvácením. Pokud existuje léčebná výhoda měřená dvoustranným chí-kvadrátem nebo Fisherovým exaktním testem s hodnotou P menší než 0,001, statistik doporučí řídícímu výboru studie, aby byla studie zastavena. Jakýkoli jiný výsledek bude mít za následek doporučení pokračovat v této studii.

Četnost analýz (Kohortová studie): Žádné průběžné analýzy nejsou plánovány. Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB, viz níže) bude instruována, aby monitorovala frekvenci krvácení v této skupině. Pokud horní hranice 95% CI rizika krvácení přesáhne 5% poté, co minimálně 20 pacientů dokončilo 90denní zjišťování výsledku, DSMB oznámí řídícímu výboru, že riziko krvácení v kohortové studii je nadměrné. Řídící výbor poté rozhodne, zda by tato část studie měla být přerušena, nebo zda má být zásah upraven.

Plánované analýzy podskupin Odpověď na vitamin K nebo placebo se v této studii měří dvěma způsoby. Prvním způsobem je sledování počtu klinických příhod (trombóza a krvácení) a druhým je sledování změn hodnot INR mezi dnem studovaného léku a následujícím dnem. Počet klinických příhod ve studii bude pravděpodobně relativně nízký, což snižuje sílu podskupinových analýz ke stanovení, zda výchozí proměnné, jako je stupeň prodloužení INR, ovlivňují odpověď na perorální podávání vitaminu K. Protože však ke změnám hodnoty INR dojde u všech pacientů a protože INR je spojitá proměnná, bude analýza podskupin, která zkoumá vliv výchozích proměnných (jako je stupeň prodloužení INR) na odpověď na vitamin K mít větší výkon, pokud se provede se změnou hodnoty INR jako závislé proměnné. Tato analýza bude zahrnovat: výchozí demografické proměnné (jako je pohlaví, hmotnost, přítomnost rakoviny a věk), stupeň prodloužení INR, základní udržovací dávku warfarinu a indikaci léčby warfarinem. Bude vypočítána schopnost těchto proměnných předpovídat změny v INR jak ve skupině s vitaminem K, tak ve skupině s placebem. Konečným cílem této řady výzkumů je vytvořit hypotézy o těch faktorech (pokud existují), které ovlivňují odpověď na vitamín K. Tyto hypotézy by mohly být testovány v budoucích studiích, v nichž by se dávka vitaminu K upravovala na základě přítomnosti nebo nepřítomnosti těchto rizikových faktorů.