Vitamine K orale pour la coagulopathie associée à la warfarine

Quel est le problème à résoudre ? Bien que la warfarine soit un anticoagulant très efficace, elle provoque des saignements. Le risque de saignement chez un individu est augmenté par un certain nombre de facteurs, notamment l'âge, le sexe et une hémorragie antérieure. Cependant, le facteur prédictif le plus puissant d'hémorragie est un allongement excessif du rapport international normalisé (INR). Nous avons montré que la vitamine K orale à faible dose réduit de manière fiable un INR trop prolongé ; nous émettons l'hypothèse que ce traitement réduira également le risque d'hémorragie sans augmenter le risque de thrombose. L'objectif de cette étude est de démontrer que la vitamine K orale à faible dose améliore la sécurité du traitement anticoagulant oral, en réduisant le risque de saignement sans provoquer de thrombose, chez les patients présentant des valeurs d'INR supérieures à 4,5.

Contexte et justification de l'étude (Efficacité et toxicité de la warfarine) : La warfarine réduit le risque de thrombose veineuse primaire ou récurrente de 80 à 90 % et réduit le risque de thrombose artérielle primaire ou récurrente de 50 à 65 % (1 ; 2) . En Amérique du Nord, plus d'un million de patients reçoivent quotidiennement de la warfarine et en Ontario, plus de 300 000 ordonnances de warfarine sont exécutées chaque année. La principale toxicité de la warfarine est le saignement, qui peut être fatal. Bien que des saignements puissent survenir lorsque le rapport international normalisé (INR) se situe dans la "gamme thérapeutique" (2,0 à 3,0 pour la plupart des indications), de nombreux patients qui saignent ont des valeurs d'INR suprathérapeutiques. En effet, de vastes études suggèrent que les patients passent 10 à 20 % de leur temps avec des valeurs d'INR excessivement prolongées et une clinique d'anticoagulation a rapporté que sur 7 279 patients pris en charge sur un intervalle de 5 ans, 1 995 avaient au moins un INR supérieur à 6,0 (3). De plus, le risque d'hémorragie double approximativement pour chaque augmentation de l'INR de 1,0 unité (4-7).

Contexte et justification de l'étude (Risques d'un INR excessivement prolongé) Le risque d'hémorragie chez les patients présentant une coagulopathie associée à la warfarine asymptomatique a été mis en évidence par Hylek et ses collègues (8). Dans cette étude, 114 patients qui présentaient des valeurs d'INR supérieures à 6,0 ont simplement vu leur warfarine retenue jusqu'à ce que l'INR ait diminué dans la plage souhaitée. Au cours de la période de suivi de deux semaines, 10 des 114 patients (8,8 %, intervalle de confiance (IC) à 95 % 3,6 à 14,0) patients ont présenté des saignements, dont 5 saignements majeurs et deux saignements mortels. Ainsi, le risque d'hémorragie majeure et d'hémorragie mortelle était de 4,4 % (IC à 95 % 0,6, 8,1) et de 1,7 % (IC à 95 % 0, 4,2), respectivement. De même, Oden et ses collègues (4) ont démontré que le taux de mortalité attribuable aux saignements pour 100 années-patients de suivi était 22 fois plus élevé chez les patients ayant des valeurs INR comprises entre 6,0 et 6,9, par rapport aux patients ayant un INR compris entre 2,0 et 2,4. L'observation selon laquelle une élévation excessive de l'INR est associée à des saignements suggère que l'identification d'une technique efficace pour abaisser l'INR réduira les saignements.

Contexte et justification (Traitement de la coagulopathie associée à la warfarine) Outre le simple fait de suspendre la warfarine et de laisser l'INR tomber dans la plage souhaitée, deux approches "actives" sont utilisées pour abaisser l'INR chez les patients excessivement anticoagulés. La transfusion de concentrés de facteurs de coagulation remplace les facteurs de coagulation manquants. La vitamine K supplémentaire antagonise l'effet de la warfarine, augmentant ainsi la synthèse endogène de ces mêmes facteurs.

La transfusion avec des facteurs de coagulation humains ou recombinants peut rapidement normaliser l'INR. Cependant, ce traitement est coûteux, peu pratique, associé à des complications infectieuses ou autres telles qu'allergie ou thrombose, et n'a jamais été étudié de manière prospective chez des patients non hémorragiques (9). Ainsi, la thérapie transfusionnelle ne doit pas être utilisée pour corriger une valeur d'INR excessivement prolongée chez les patients qui ne saignent pas.

Qu'est-ce que cette étude est censée prouver ?

Nous prévoyons que cette étude prouvera que :

1. La vitamine K orale réduit le risque de saignement chez les patients prenant de la warfarine qui présentent des valeurs d'INR comprises entre 4,5 et 10,0.
2. Cette vitamine K orale n'augmente pas le risque de thrombose lorsqu'elle est administrée à ces patients.
3. Cette faible dose de vitamine K orale réduira l'INR à un niveau acceptable chez une forte proportion de patients présentant un INR supérieur à 10,0

Pourquoi ce procès est-il nécessaire maintenant ? Cet essai est nécessaire maintenant car il existe de nouvelles preuves confirmant l'association entre les valeurs prolongées de l'INR et le risque de saignement (4; 8), car de nouvelles preuves suggèrent que la vitamine K orale abaisse efficacement l'INR (12-15; 17) et peut donc réduire les saignements (13), et parce que le rapport risque/bénéfice de la vitamine K par voie orale reste incertain.

Des études précédemment publiées par notre groupe suggèrent que la vitamine K orale réduit efficacement la valeur de l'INR. Cependant, malgré leur rigueur et leur publication dans des revues à fort impact, nos études n'ont pas encore influencé la pratique clinique. Une récente enquête américaine a confirmé que la plupart des cliniciens confrontés à un patient excessivement anticoagulé et sans saignement retiendraient simplement la warfarine et ne donneraient pas de vitamine K par voie orale (18). Le manque d'utilisation de la vitamine K est attribuable à au moins quatre facteurs ; premièrement, aucune étude n'a démontré de manière univoque que la vitamine K orale réduisait le risque d'hémorragie. Bien que notre premier essai randomisé (13) ait trouvé moins de saignements chez les patients ayant reçu de la vitamine K, les saignements dans le groupe placebo sont survenus plus d'une semaine après la randomisation, ce qui permet d'attribuer cette observation au jeu du hasard. Deuxièmement, il est à craindre que, quelle que soit sa voie d'administration, la vitamine K puisse exposer les patients à un risque de thrombose en "sur-corrigeant" l'INR. Bien que nos deux essais randomisés n'aient montré aucune preuve qu'une faible dose de vitamine K provoque une résistance à la warfarine ou une thrombose, au moins une autre publication a suggéré que cela pourrait se produire (19). Troisièmement, la stratégie "passive" consistant simplement à retenir la warfarine est simple, peu coûteuse et facile à appliquer. Enfin, l'accès à une forme pratique de vitamine K est un obstacle majeur car il n'existe pas de forme pratique et facile à administrer de vitamine K par voie orale dans de nombreuses juridictions.

Conception et réalisation de l'étude

Conception de l'essai : Cette étude est un essai clinique multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, avec une étude de cohorte simultanée (Annexe 1 - Diagramme de déroulement de l'étude). L'essai randomisé recrutera des patients avec des valeurs INR de 4,5 à 10,0. L'étude de cohorte recrutera des patients avec des valeurs INR supérieures à 10,0.

Interventions de l'étude :

ESSAI RANDOMISÉ (INR 4,5 à 10,0) : Les patients éligibles et consentants arrêteront temporairement la warfarine et seront randomisés pour recevoir une seule gélule contenant 1,25 mg de vitamine K orale ou aucun médicament actif.() ÉTUDE DE COHORTE (INR supérieur à 10,0) : Tous les patients consentants éligibles recevront 2,5 mg de vitamine K.

Affectation aux groupes d'étude :

Il existe trois types de cliniques d'anticoagulants. Dans le premier type, les patients se présentent à la clinique pour une prise de sang et attendent leur INR. Leur dose de warfarine est alors prescrite en fonction de ces résultats. Dans ce type de clinique, les patients seront identifiés au moment de la découverte de leur allongement de l'INR. Le consentement à l'étude sera obtenu et le patient recevra le prochain kit d'étude numéroté, à partir duquel une seule capsule contenant de la vitamine K ou un placebo sera administrée. Dans les cliniques où un dispositif de point de service est utilisé pour les déterminations de l'INR, l'INR sera confirmé avec un échantillon veineux avant l'inscription du patient. Pour les besoins de cette étude, ces centres seront appelés sites du « groupe 1 ».

La clinique anticoagulante la plus courante est celle dans laquelle les patients voient leur INR déterminé par un laboratoire extérieur, les résultats étant communiqués à un médecin, une infirmière ou un pharmacien de la clinique. Dans une telle clinique, il n'est pas pratique d'exiger que les patients se présentent à l'hôpital pour évaluation et randomisation le jour où leur INR est prolongé. Pour les cliniques utilisant ce modèle, nous proposons que lorsque les patients ont un INR supérieur à 4,5, ils soient évalués par téléphone pour les critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude. Les patients répondant aux critères d'inclusion, sans critère d'exclusion, seront invités à donner leur consentement par téléphone pour l'étude. Une fois le consentement obtenu et les formulaires d'étude remplis à l'aide des informations obtenues par téléphone, le centre d'étude s'arrangera pour que le prochain médicament numéroté à l'étude soit attribué au patient. Le médicament à l'étude sera ensuite expédié au patient à l'aide de taxis ou d'un service de messagerie dédié. La réception et la consommation du médicament seront alors confirmées lors de l'évaluation obligatoire en centre le lendemain.

Pour les besoins de cette étude, tous les centres utilisant cette forme d'allocation pour étudier le médicament seront appelés centres du "groupe 2".

Dans les centres des groupes 1 et 2, les patients dont l'INR est supérieur à 10,0 recevront deux gélules contenant chacune 1,25 mg de vitamine K par voie orale. Un approvisionnement de ces capsules sera fourni à tous les centres participants dans un contenant clairement identifié. Ce médicament sera fourni au patient de la même manière que le médicament est fourni aux patients de l'étude de cohorte.

Le retour rapide des valeurs de l'INR est un problème lorsque les valeurs de l'INR sont obtenues en dehors de l'hôpital. Dans certains cas, par exemple, l'INR peut ne pas être disponible avant tard dans la soirée ou le lendemain de la prise de sang. Si plus de 24 heures se sont écoulées depuis le prélèvement sanguin et le moment où un patient serait éligible pour la randomisation, le patient sera considéré comme inéligible pour l'étude. Dans de tels cas cependant, l'INR peut être répété (par exemple au laboratoire de l'hôpital ou de la clinique) et si l'INR reste supérieur à 4,5, le patient peut alors être inscrit.

Les patients qui s'auto-administrent le médicament à l'étude seront invités à apporter leur capsule inutilisée à la clinique le jour suivant la randomisation. Cela garantira qu'ils ont pris la bonne capsule.

Le mécanisme le moins fréquemment utilisé pour surveiller le traitement par la warfarine est l'autosurveillance du patient à l'aide d'un dispositif de test au point de service (POCT). Les patients suivis par POCT sont responsables de déterminer leur INR et d'ajuster leur dose de warfarine en fonction de leur résultat INR. Les patients qui s'autosurveillent à l'aide de tests au point de service et qui se retrouvent avec un INR supérieur à 4,5 seront invités à contacter le personnel de leur clinique. Avant d'être approché pour le consentement à participer à cette étude, l'INR du patient sera confirmé sur un échantillon de sang veineux organisé par sa clinique d'anticoagulant hôte. Étant donné que les patients de ce groupe seront randomisés au centre d'étude, aux fins de cette étude, ces patients seront considérés comme faisant partie du groupe 1.

Le groupe 1 et le groupe 2 définissent des groupes arbitraires. Les cliniques peuvent avoir un mélange de patients du groupe 1 et du groupe 2 ; ces cliniques auront des patients qui ont signé des consentements et qui seront randomisés "à domicile" (patient du groupe 2) et d'autres qui sont randomisés et reçoivent le médicament à l'étude "au centre". Quel que soit l'endroit où se trouvent les patients au moment de la randomisation, ils se verront attribuer le prochain approvisionnement en médicaments à l'étude disponible au moment de la randomisation.

Procédure de traitement des patients éligibles à l'étude à plusieurs reprises : les patients ne peuvent être inscrits qu'une seule fois à l'essai randomisé ou à l'étude de cohorte. Cependant, un patient précédemment inscrit dans l'étude de cohorte qui s'est présenté ultérieurement avec un INR de 4,5 à 10 serait éligible pour l'essai randomisé. De même, les patients précédemment inscrits à l'essai randomisé sont éligibles pour l'étude de cohorte. Pour s'assurer que les résultats de l'essai randomisé ne sont pas faussés par la participation à l'étude de cohorte, un minimum d'un mois doit s'écouler entre le moment où un patient est inscrit à l'étude de cohorte et son inscription ultérieure à l'essai clinique randomisé.

Méthode de randomisation : la randomisation sera effectuée à l'aide d'une séquence de randomisation générée par ordinateur. Cette séquence guidera l'emballage du médicament. L'approvisionnement en médicaments à l'étude sera emballé et distribué à chaque centre d'étude dans des lots de flacons de pilules numérotés de manière séquentielle et étiquetés de manière appropriée. Une réserve supplémentaire de capsules clairement étiquetées contenant 1,25 mg de vitamine K par voie orale sera distribuée à chaque centre participant. Les patients seront randomisés en attribuant le prochain flacon de pilules numéroté séquentiellement.

Quelle est la fréquence de suivi de l'étude ? Les patients seront vus dans chaque centre clinique participant par le personnel de l'étude les jours 1 et 14 (+/- 2 jours) après la randomisation. Tous les patients seront contactés par téléphone les jours 3, 7, 28 et 90. Des contacts supplémentaires et des prélèvements d'INR nécessaires pour gérer le traitement anticoagulant du patient seront effectués au besoin.

Quelles sont les mesures des résultats de l'étude ? Le critère de jugement principal est « tous les saignements cliniquement manifestes ». Les critères de jugement secondaires sont « toutes les hémorragies majeures confirmées par décision », « tous les événements thrombotiques confirmés par décision », « modifications des valeurs de l'INR » et « rapport coût-efficacité ».

Pourquoi inclure tous les saignements et comment ce paramètre est-il défini ? Des études antérieures à la fois sur le traitement antithrombotique et sur le traitement de la coagulopathie associée à la warfarine n'ont utilisé que l'hémorragie majeure comme mesure du saignement. Dans ces études, « l'hémorragie majeure » ​​a été choisie comme mesure principale parce qu'elle est à la fois détectée et jugée de manière indépendante plus facilement que « toute hémorragie ». De plus, dans la plupart de ces études sur la thérapie antithrombotique, les patients atteints de thrombose aiguë (ou ceux à haut risque de thrombose aiguë) sont recrutés. Dans le cadre d'une thrombose aiguë, il est probable que les médecins et les patients acceptent de tolérer les saignements mineurs comme l'une des complications "inévitables" du traitement antithrombotique. Ni les patients ni les médecins ne seraient disposés à arrêter un traitement efficace pour une thrombose aiguë menaçant le pronostic vital en raison d'un saignement mineur. Dans le cadre d'un traitement d'entretien à la warfarine, cependant, des saignements mineurs tels que des ecchymoses imprévues, une épistaxis ou une perte de sang menstruelle excessive dans le cadre d'une valeur INR excessivement prolongée sont déconcertants, perturbateurs, coûteux si les patients consultent un médecin et susceptibles de réduire l'observance. Étant donné que nous pensons que la réduction de toutes les complications hémorragiques (majeures et mineures) est nécessaire pour maximiser l'utilité du traitement par la warfarine, nous avons choisi de mesurer tous les saignements comme principal critère d'évaluation de l'efficacité. Nous estimons que cela est approprié puisque l'intervention de l'étude est masquée ; ainsi, bien que les saignements mineurs soient subjectifs, les patients ne doivent pas être conscients de leur allocation de traitement et, par conséquent, le traitement qu'ils reçoivent n'influencera pas leur notification des événements cliniques.

Mesures de résultats secondaires :

Hémorragie majeure : Étant donné que nous prévoyons que de nombreux cliniciens voudront connaître l'impact de la vitamine K sur les « hémorragies majeures », nous comparerons également les taux de tous les saignements majeurs confirmés par décision entre les groupes. Tous les événements hémorragiques seront soumis au comité d'arbitrage central et les saignements majeurs seront confirmés par un arbitrage central standardisé et masqué (voir annexe 2).

Événements thrombotiques : À chaque visite à la clinique et suivi téléphonique, des signes et symptômes d'événements thrombotiques seront recherchés. Si un événement thrombotique est suspecté, une documentation objective appropriée sera obtenue et sera transmise au Comité Central d'Adjudication. Le comité jugera ces événements thrombotiques en utilisant des critères validés et pré-spécifiés (voir annexe 2).

Rapport coût-efficacité : Des détails sur le nombre et la fréquence des interventions, les résultats et leur morbidité associée seront collectés. Ce matériel constituera la base d'une étude de rentabilité ultérieure. Étant donné que la vitamine K est très peu coûteuse (la vitamine K orale coûte moins de 5 $ canadiens par dose dans la plupart des juridictions) et que le coût des saignements est élevé (des études antérieures sur le rapport coût-efficacité ont estimé qu'un épisode de saignement majeur coûte plus de 5 000 $ canadiens par événement (20)), il est très probable que l'utilisation de la vitamine K par voie orale sera très rentable.

Plan pour déterminer les événements de résultat : les signes ou symptômes de tous les saignements (majeurs et mineurs) et de la thrombose seront recherchés à chaque visite à la clinique ou appel téléphonique. Si un saignement ou une thrombose est signalé, tous les documents objectifs disponibles tels que les dossiers hospitaliers, les dossiers de transfusion ou les résultats d'investigations diagnostiques ou thérapeutiques (telles que l'endoscopie) seront obtenus. Les saignements mineurs n'auront souvent pas conduit à une évaluation médicale ; dans les cas où une hémorragie mineure est signalée, le contexte précis, la nature, la durée et les mesures requises seront recherchés pour chaque événement signalé par le patient.

Détermination de la taille de l'échantillon (INR 4,5 à 10,0) : Le taux estimé de tous les saignements chez les patients qui présentent un allongement excessif de l'INR associé à la warfarine, traités par un simple sevrage de la warfarine, est de 8 % au cours des 30 jours suivants (8). Nous pensons que les cliniciens seraient disposés à traiter un minimum de 20 patients avec de la vitamine K par voie orale pour prévenir un épisode de saignement, ainsi la « différence minimalement importante sur le plan clinique » que nous souhaitons détecter de manière fiable est de 5 % (21 ; 22). Cette réduction du risque de saignement (de 8 % chez ceux qui reçoivent le placebo à 3 % chez ceux qui reçoivent de la vitamine K) représente une réduction de risque d'environ 60 %. Il est raisonnable de s'attendre à ce que 1,25 mg de vitamine K par voie orale entraîne une réduction d'au moins 60 % du risque de saignement sur la base des hypothèses suivantes : (a) L'INR dans le groupe placebo est susceptible de diminuer d'environ un point d'INR par rapport à les premières 24 heures alors que l'INR dans le groupe vitamine K est susceptible de diminuer d'environ 3,9 points INR. Ces baisses sont basées sur les résultats obtenus dans nos 3 études publiées sur la vitamine K orale (10; 12; 13). (b) Une réduction de 2,9 points de l'INR devrait être associée à une réduction de 6 fois du risque d'hémorragie (en supposant qu'une augmentation de 1 point de l'INR double le risque de saignement (4-7)). (c) La réduction du risque de 60 % est une interprétation prudente de l'effet d'une diminution de 6 fois du risque d'hémorragie.

Pour atteindre notre objectif de détecter de manière fiable une réduction de 5 % du risque d'hémorragie, nous devrons recruter 330 patients dans chaque bras de l'étude pour obtenir une puissance de 80 % avec un alpha bilatéral de 0,05. Ce calcul de la taille de l'échantillon est basé sur les hypothèses suivantes :

Figure 4 : Calcul de la taille de l'échantillon

2N = 4(Zα + Z)2 * (1-p)/(pc-pi)2 où Zα = 1,96, Z = 0,84

pc est la proportion de succès dans le groupe témoin (pas de saignement) et est égal à 0,92 pi est la proportion de succès dans le groupe d'intervention (pas de saignement) et est égal à 0,97

et p = (pi + pc)/2

la taille totale de l'échantillon est donc de 652

Pour tenir compte des pertes de suivi anticipées (qui ont été minimes dans nos études précédentes), nous augmenterons la taille de l'échantillon de 5 % (à 690 patients)

Détermination de la taille de l'échantillon (étude de cohorte) : la taille de l'échantillon pour l'étude de cohorte est entièrement une question de commodité ; puisqu'il n'y a pas de données de bonne qualité sur l'efficacité de la vitamine K orale chez les patients dont les valeurs INR sont supérieures à 10,0, nous allons simplement recruter et suivre ces patients dès qu'ils seront disponibles. Les données dérivées de cette cohorte pourraient ensuite être utilisées comme base pour de futures enquêtes.

Administration de l'étude :

Comptabilisation de la non-conformité : La taille de l'échantillon n'a pas été ajustée pour refléter la non-conformité. Il est peu probable que les patients ne respectent pas une dose unique du médicament à l'étude administrée au moment de la randomisation. Par exemple, dans nos études précédentes, aucun des 134 patients recevant de la vitamine K par voie orale n'a été non observant ou perdu de vue.

Prise en compte de la "perte de vue" : nous n'avons jamais eu de patients perdus de vue dans nos études sur la vitamine K, et nous prévoyons que le taux dans cette étude sera négligeable (c'est-à-dire moins de 5 %). Le faible taux de perdus de vue est dû, en grande partie, au fait que (a) les patients n'auront que 2 visites à la clinique au cours de l'étude (jours 1 et 14) et (b) tous les autres suivis. sera effectué par téléphone. De plus, les patients recevant de la warfarine sont conscients de la nécessité de surveiller leur warfarine et acceptent donc la nécessité de réévaluations médicales et de laboratoire périodiques. Cela augmente la probabilité qu'ils veuillent et puissent participer au suivi de l'étude.

Coordination de l'étude : L'étude sera coordonnée par l'unité de recherche sur la thromboembolie de l'hôpital St Joseph à Hamilton, en Ontario. La soumission des données au centre de coordination se fera via un système de base de données sécurisé sur le Web, qui sera complété par des copies papier des formulaires de rapport de cas qui seront conservés dans chaque centre clinique. Les détails du système de saisie de données sur le Web sont en cours de détermination; un manuel d'étude révisé avec tous les détails sur la saisie des données sera inclus dans les versions ultérieures de ce manuel d'étude.

L'étude sera coordonnée par un coordinateur de données professionnel, basé à l'hôpital St Joseph. L'intégrité des données sera assurée en examinant manuellement la base de données électronique pour 5 % des enregistrements soumis et en les comparant avec des copies des CRF papier des centres concernés.

La séquence de randomisation pour tous les patients sera générée au centre de coordination ; le coordinateur restera masqué à l'attribution des traitements à tout moment.

Fourniture du médicament à l'étude : Aucune forme orale de vitamine K n'est actuellement commercialisée au Canada. Par conséquent, nos enquêtes précédentes ont utilisé la formulation intraveineuse administrée par voie orale. La démonstration de l'efficacité d'une forme de comprimé simplifierait encore (et encouragerait) l'utilisation de la vitamine K par voie orale. Un comprimé de 5 mg de vitamine K est disponible au Canada et aux États-Unis (au Canada, le médicament n'est disponible qu'après l'approbation de Santé Canada). Pour cette étude, un approvisionnement en comprimés de 5 mg de vitamine K sera obtenu auprès de Merck Frosst Incorporated. Les pharmacies de l'étude prépareront ce médicament pour produire des gélules assorties contenant soit du lactose, soit du lactose et 1,25 mg de vitamine K. Cette pharmacie fournira également l'emballage des médicaments et sera responsable de la préparation des kits de médicaments à l'étude qui consistent en des fournitures de médicaments numérotées séquentiellement pour chaque centre clinique (suivant une liste de randomisation fournie par le centre de coordination de l'étude) et une provision de gélules étiquetées de 1,25 mg (pour le étude de cohorte). Ces fournitures seront ensuite distribuées par le centre coordonnateur à chaque centre clinique participant.

Rôle des investigateurs participants : le Dr Mark Crowther est le candidat principal et sera principalement responsable de tous les aspects de l'étude. Les Drs Ageno et Garcia, en plus de remplir les rôles de co-chercheurs, coordonneront le recrutement et la gestion des centres en Italie et aux États-Unis, respectivement. Les Drs Crowther, Ageno et Garcia feront partie du comité directeur exécutif qui se réunira par téléconférence au moins une fois par mois pour discuter de questions spécifiques de mise en œuvre et de gestion des essais. Le comité directeur sera composé des membres du comité directeur exécutif, ainsi que des chercheurs canadiens participants (Drs Blostein, Anderson, Wells, Kahn, Ginsberg, Kovacs, Kearon et Selby) et du Dr Witt des États-Unis. Les réunions téléphoniques du comité directeur auront lieu tous les six mois, ou plus fréquemment, tel que déterminé par le chercheur principal. Le comité directeur est responsable de la conduite générale de l'étude et agira sur les recommandations des sous-comités de l'étude.

Les centres participants représentés par des lettres de soutien sur cette subvention comprennent ; Duke University (Dr Ortel); Université de Washington (Dr Wittkowsky); Université du Massachusetts (Dr Becker); Hôpital IRCCS Maggiore de Milan (Dr Moia); Centro Emostasi e Trombosi Reggio Emilia (Dr Silingardi); Instituti Ospitalieri di Cremona (Dr Testa et Alatri); Dr Siragusa (Policlinico Palermo)

Comité de sélection : un comité de sélection composé de trois experts en thromboembolie non impliqués dans cette étude sera convoqué. Tous les événements hémorragiques et thrombotiques signalés seront examinés par ce comité, qui utilisera toute la documentation source disponible pour statuer sur les événements cliniques. Ce comité sera convoqué lorsque des données complètes seront disponibles sur les 20 premiers saignements ou caillots, puis à chaque multiple de 20 événements. Pour assurer l'uniformité, tous les épisodes d'hémorragie seront évalués selon des critères préétablis. Le comité rendra compte des résultats de leur décision au centre de coordination pour inclusion dans la base de données de l'étude. Bien que l'évaluation de tous les événements puisse sembler excessive, il est possible que l'évaluation puisse « surclasser » les événements jugés mineurs par l'investigateur du site, soulignant la nécessité d'un examen central de tous les événements hémorragiques.

DSMB : Un Data Safety Monitoring Board (DSMB) indépendant sera constitué. Le comité sera composé de 2 experts qui ne sont pas autrement impliqués dans l'étude. Les membres proposés sont le Dr Martin O'Donnell (expert en thromboembolie, Henderson Hospital, Hamilton, Ontario) et le Dr William Geerts (expert en thromboembolie, Sunnybrook Hospital, Toronto, Ontario). Le nombre d'événements de résultat sera enregistré séparément pour l'étude de cohorte et l'essai randomisé. Le DSMB sera convoqué lorsqu'un total de 20 (ou des multiples de ceux-ci) saignements majeurs ou thrombus confirmés par l'adjudication se sont produits dans l'essai randomisé ou l'étude de cohorte. Tout en restant masqué à l'attribution du traitement, le DSMB examinera le matériel source décrivant les événements. Si le DSMB est préoccupé par le type ou le nombre d'événements, il aura le droit de demander au comité de pilotage de lui permettre de contacter le statisticien de l'étude et de faire effectuer une analyse intermédiaire non aveugle et non planifiée pour la sécurité. Seuls des experts expérimentés en thromboembolie ont été invités à ce comité, afin de s'assurer qu'une telle analyse intermédiaire ne soit pas réalisée en réponse à des observations moins importantes. Si l'analyse intermédiaire suggère qu'il existe un problème de sécurité important (par exemple, s'il existe des preuves d'un excès de saignements majeurs ou d'événements thrombotiques, comme indiqué par une valeur P inférieure à 0,05), le DSMB aura le droit de recommander au Comité directeur Comité que l'étude soit close.

Plan d'analyse :

Analyse principale (essai randomisé) : l'analyse principale consistera en une simple comparaison de la proportion de patients du groupe placebo et du groupe vitamine K présentant des saignements confirmés par l'adjudication. La proportion dans chaque groupe sera comparée à l'aide d'un test de Chi carré ou exact de Fisher, tel que dicté par le nombre d'événements.

Analyse secondaire : la proportion de patients dans chaque groupe présentant une hémorragie majeure, une thrombose et un composite de tous les résultats indésirables (thromboembolie, décès et hémorragie majeure) sera effectuée à l'aide d'une technique du chi carré ou de la technique exacte de Fisher, comme indiqué. Une analyse de régression sera effectuée pour déterminer si les variables de base, y compris la réception du médicament ou du placebo, les caractéristiques démographiques, le degré d'allongement du rapport international normalisé ou d'autres variables de base prédisent les événements indésirables. Enfin, les valeurs moyennes de l'INR dans les deux groupes seront comparées par ANOVA.

Analyse primaire (étude de cohorte) : L'évolution de l'INR et le nombre de saignements et de caillots seront présentés graphiquement.

Fréquence des analyses (Essai randomisé) : Trois analyses intermédiaires sont prévues. Le premier aura lieu après l'inscription de 200 patients. Dans cette analyse, le statisticien ne sera pas au courant de l'attribution du traitement ; le taux global de saignement pour l'ensemble de la population sera calculé. En supposant une allocation équilibrée, nous prévoyons que le taux d'événements sera de 5,7 %. Si le taux d'hémorragie observé est de plus de 2,5 % supérieur ou inférieur à 5,7 %, une taille d'échantillon révisée sera calculée. Si la taille révisée de l'échantillon suggère une étude trop importante (définie par le besoin de plus de 500 patients par bras), le statisticien déterminera si le fait de limiter le recrutement aux patients présentant des valeurs INR supérieures à 6,0 enrichira suffisamment le taux d'événements pour permettre l'achèvement de l'étude. l'étude avec moins de 500 patients par bras. Dans ces analyses, l'insu à l'attribution du traitement sera maintenu et la taille de l'échantillon sera révisée en supposant une réduction de 60 % du risque de saignement dans le bras vitamine K.

Les deuxième et troisième analyses intermédiaires seront effectuées après l'inscription de 350 et 500 patients. Si la taille de l'échantillon est ajustée lors de la première analyse intermédiaire, les deuxième et troisième analyses seront effectuées après que 60 % et 75 %, respectivement, de la taille d'échantillon requise sont inscrits. Pour ces analyses, le statisticien de l'étude sera ouvert à l'attribution du traitement et la proportion de patients souffrant d'une hémorragie majeure confirmée par l'adjudication sera comparée entre les deux groupes. S'il existe un avantage thérapeutique tel que mesuré par un test Chi carré bilatéral ou un test exact de Fisher avec une valeur P inférieure à 0,001, le statisticien recommandera au comité directeur de l'étude d'arrêter l'étude. Tout autre résultat entraînera une recommandation de poursuivre cette étude.

Fréquence des analyses (étude de cohorte) : Aucune analyse intermédiaire n'est prévue. Le Data Safety Monitoring Board (DSMB, voir ci-dessous) sera chargé de surveiller la fréquence des hémorragies dans ce groupe. Si la limite supérieure de l'IC à 95 % sur le risque d'hémorragie dépasse 5 % après qu'un minimum de 20 patients ont terminé l'évaluation des résultats à 90 jours, le DSMB informera le comité directeur que le risque d'hémorragie dans l'étude de cohorte est excessif. Le comité de pilotage décidera alors si ce volet de l'étude doit être interrompu ou l'intervention modifiée.

Analyses de sous-groupes prévues La réponse à la vitamine K ou au placebo est mesurée de deux manières dans cette étude. La première consiste à observer le nombre d'événements cliniques (thrombose et hémorragie) et la seconde consiste à observer les changements dans les valeurs de l'INR entre le jour du médicament à l'étude et le jour suivant. Le nombre d'événements cliniques dans l'étude est susceptible d'être relativement faible, ce qui réduit la puissance des analyses de sous-groupes pour déterminer si des variables de base telles que le degré d'allongement de l'INR influencent la réponse à la vitamine K orale. Cependant, étant donné que des changements de la valeur de l'INR se produiront chez tous les patients et que l'INR est une variable continue, une analyse de sous-groupe qui examine l'influence des variables de base (telles que le degré de prolongation de l'INR) sur la réponse à la vitamine K ont plus de puissance si elles sont effectuées avec le changement de la valeur INR comme variable dépendante. Cette analyse comprendra : des variables démographiques de base (telles que le sexe, le poids, la présence d'un cancer et l'âge), le degré d'allongement de l'INR, la dose initiale de warfarine d'entretien et l'indication du traitement par la warfarine. La capacité de ces variables à prédire les changements de l'INR dans les groupes vitamine K et placebo sera calculée. Le but ultime de cette ligne d'investigations est de générer des hypothèses sur les facteurs (le cas échéant) qui influencent la réponse à la vitamine K. Ces hypothèses pourraient être testées dans de futures études au sein desquelles la dose de vitamine K est modifiée en fonction de la présence ou de l'absence de ces facteurs de risque.