와파린 관련 응고병증에 대한 경구용 비타민 K

해결해야 할 문제는 무엇입니까? 와파린은 매우 효과적인 항응고제이지만 출혈을 유발합니다. 개인의 출혈 위험은 연령, 성별 및 이전 출혈을 포함한 여러 요인에 의해 증가합니다. 그러나 출혈의 가장 강력한 단일 예측 인자는 국제 정상화 비율(INR)의 과도한 연장입니다. 우리는 저용량 경구용 비타민 K가 과도하게 연장된 INR을 확실하게 감소시킨다는 것을 보여주었습니다. 우리는 이 치료가 혈전증의 위험을 증가시키지 않고 출혈의 위험도 감소시킬 것이라고 가정합니다. 이 연구의 목적은 INR 값이 4.5 이상인 환자에서 저용량 경구 비타민 K가 혈전증을 유발하지 않고 출혈 위험을 줄임으로써 경구용 항응고제 요법의 안전성을 향상시킨다는 것을 입증하는 것입니다.

연구 배경 및 근거(와파린의 효능 및 독성): 와파린은 1차 또는 재발성 정맥 혈전증의 위험을 80~90%, 1차 또는 재발성 동맥 혈전증의 위험을 50~65% 감소시킵니다(1;2). . 북미에서는 100만 명 이상의 환자가 매일 와파린을 받고 온타리오에서는 매년 300,000건 이상의 와파린 처방이 이루어집니다. 와파린의 주요 독성은 출혈이며 치명적일 수 있습니다. 국제 표준화 비율(INR)이 "치료 범위"(대부분의 적응증에 대해 2.0~3.0)에 있을 때 출혈이 발생할 수 있지만 출혈이 있는 많은 환자는 치료 이상의 INR 값을 갖습니다. 실제로 대규모 연구에서는 환자가 시간의 10~20%를 과도하게 연장된 INR 값으로 보낸다고 제안하고 한 항응고 클리닉에서는 5년 간격으로 관리한 7,279명의 환자 중 1,995명이 최소 1개의 INR이 6.0을 초과했다고 보고했습니다(3). 또한 INR이 1.0 단위 증가할 때마다 출혈 위험이 약 두 배가 됩니다(4-7).

연구의 배경 및 이론적 근거(과도하게 연장된 INR의 위험) 무증상 와파린 관련 응고병증 환자의 출혈 위험은 Hylek과 동료들에 의해 강조되었습니다(8). 이 연구에서 INR 값이 6.0 이상인 114명의 환자는 INR이 원하는 범위로 떨어질 때까지 단순히 와파린을 보류했습니다. 2주간의 추적 관찰 기간 동안 114명의 환자 중 10명(8.8%, 95% 신뢰구간(CI) 3.6~14.0)에서 5건의 주요 출혈과 2건의 치명적 출혈을 포함한 출혈을 경험했습니다. 따라서 주요 출혈 및 치명적인 출혈의 위험은 각각 4.4%(95% CI 0.6, 8.1) 및 1.7%(95% CI 0, 4.2)였습니다. 마찬가지로, Oden과 동료(4)는 INR 값이 2.0~2.4인 환자에 비해 INR 값이 6.0~6.9인 환자에서 추적 관찰한 환자 100년당 출혈로 인한 사망률이 22배 더 높다는 것을 입증했습니다. INR의 과도한 상승이 출혈과 관련이 있다는 관찰은 INR을 낮추는 효과적인 기술을 식별하면 출혈을 줄일 수 있음을 시사합니다.

배경 및 근거(와파린 관련 응고병증의 치료) 단순히 와파린을 중단하고 INR을 원하는 범위로 낮추는 것 외에 과도하게 항응고된 환자에서 INR을 낮추기 위해 두 가지 "활성" 접근법이 사용됩니다. 응고 인자 농축액의 수혈은 누락된 응고 인자를 대체합니다. 보충 비타민 K는 와파린의 효과를 길항하므로 동일한 인자의 내인성 합성을 증가시킵니다.

인간 유래 또는 재조합 응고 인자를 수혈하면 INR을 빠르게 정상화할 수 있습니다. 그러나 이 치료법은 비싸고 불편하며 알레르기 또는 혈전증과 같은 감염 또는 기타 합병증과 관련이 있으며 비출혈 환자에서 전향적으로 연구된 적이 없습니다(9). 따라서 출혈이 없는 환자에서 과도하게 연장된 INR 값을 교정하기 위해 수혈 요법을 사용해서는 안 됩니다.

이 연구는 무엇을 증명하기 위해 고안되었습니까?

우리는 이 연구가 다음을 증명할 것으로 기대합니다.

1. 경구 비타민 K는 4.5에서 10.0 사이의 INR 값을 나타내는 와파린을 복용하는 환자의 출혈 위험을 줄입니다.
2. 경구용 비타민 K는 그러한 환자에게 투여될 때 혈전증의 위험을 증가시키지 않습니다.
3. 저용량 경구용 비타민 K는 INR이 10.0 이상인 환자의 높은 비율에서 INR을 허용 범위로 감소시킬 것입니다.

지금 이 시험이 필요한 이유는 무엇입니까? 연장된 INR 값과 출혈 위험 사이의 연관성을 확인하는 새로운 증거가 있기 때문에(4;8), 경구용 비타민 K가 INR을 효과적으로 낮추고(12-15;17) 출혈을 줄이고(13) 경구용 비타민 K의 위험:이득 비율이 불분명하기 때문입니다.

우리 그룹에서 이전에 발표한 연구에 따르면 경구용 비타민 K는 INR 값을 효과적으로 감소시킵니다. 그러나 엄격함과 영향력이 큰 저널에 게재되었음에도 불구하고 우리 연구는 아직 임상 실습에 영향을 미치지 않았습니다. 최근 미국 조사에서 과도하게 항응고되고 출혈이 없는 환자를 대면한 대부분의 임상의는 단순히 와파린을 보류하고 경구용 비타민 K를 제공하지 않을 것이라고 확인했습니다(18). 비타민 K의 사용 부족은 적어도 네 가지 요인에 기인합니다. 첫째, 구강 비타민 K가 출혈의 위험을 감소시킨다는 것을 명확하게 보여주는 연구는 없습니다. 우리의 첫 번째 무작위 시험(13)은 비타민 K를 투여받은 환자에서 출혈이 적다는 것을 발견했지만, 위약 그룹의 출혈은 무작위 배정 후 일주일 이상 지나서 발생하여 이러한 관찰이 우연에 기인할 수 있음을 가능하게 합니다. 둘째, 투여 경로와 관계없이 비타민 K는 INR을 "과도하게 교정"하여 환자를 혈전증 위험에 빠뜨릴 수 있다는 우려가 있습니다. 우리의 두 가지 무작위 시험에서 저용량 비타민 K가 와파린 내성이나 혈전증을 유발한다는 증거를 보여주지 않았지만 적어도 하나의 다른 간행물에서는 이것이 발생할 수 있다고 제안했습니다(19). 셋째, 단순히 와파린을 보류하는 "수동적" 전략은 간단하고 저렴하며 쉽게 적용할 수 있습니다. 마지막으로, 편리한 형태의 비타민 K에 대한 접근은 많은 관할 지역에서 편리하고 쉽게 투여할 수 있는 경구용 비타민 K 형태가 없기 때문에 주요 장벽입니다.

연구 설계 및 구현

시험 설계: 이 연구는 동시 코호트 연구가 포함된 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 임상 시험입니다(부록 1 - 연구 흐름도). 무작위 시험은 INR 값이 4.5~10.0인 환자를 등록합니다. 코호트 연구는 INR 값이 10.0 이상인 환자를 등록합니다.

연구 개입:

무작위 시험(INR 4.5 ~ 10.0): 적격하고 동의한 환자는 일시적으로 와파린을 중단하고 경구용 비타민 K 1.25mg 또는 활성 약물이 포함되지 않은 단일 캡슐을 받도록 무작위 배정됩니다.() 코호트 연구(INR 10.0 이상): 모든 적격 동의 환자는 2.5mg의 비타민 K를 받습니다.

스터디 그룹 배정:

세 가지 유형의 항응고제 클리닉이 있습니다. 첫 번째 유형에서 환자는 채혈을 위해 클리닉에 출석하고 INR을 기다립니다. 이들의 와파린 용량은 이러한 결과에 따라 처방됩니다. 이러한 유형의 클리닉 내에서 환자는 INR 연장이 발견되는 시점에 식별됩니다. 연구에 대한 동의를 얻고 환자에게 비타민 K 또는 위약을 포함하는 단일 캡슐이 투여될 다음 번호가 매겨진 연구 키트가 제공됩니다. INR 결정을 위해 POC(point-of-care) 장치를 사용하는 클리닉에서는 INR이 환자가 등록되기 전에 정맥 샘플로 확인됩니다. 이 연구의 목적을 위해 이러한 센터를 "그룹 1" 사이트라고 합니다.

보다 일반적인 항응고제 클리닉은 환자가 외부 실험실에서 INR을 결정하고 그 결과를 클리닉 의사, 간호사 또는 약사에게 요청하는 클리닉입니다. 그러한 클리닉 내에서 환자가 INR이 연장되는 날 평가 및 무작위 배정을 위해 병원에 출석하도록 요구하는 것은 비실용적입니다. 이 모델을 사용하는 클리닉의 경우 환자의 INR이 4.5 이상인 것으로 확인되면 연구의 포함 및 제외 기준에 대해 전화로 평가할 것을 제안합니다. 배제 기준 없이 포함 기준을 충족하는 환자는 연구에 대해 전화로 동의를 제공하도록 요청받을 것입니다. 동의를 얻고 전화로 얻은 정보를 사용하여 연구 양식을 작성하면, 연구 센터는 환자에게 할당된 다음 번호의 연구 약물을 갖도록 준비할 것입니다. 그런 다음 연구 약물은 택시 또는 전용 택배 서비스를 사용하여 환자에게 배송됩니다. 약물의 수령 및 소비는 다음 날 센터 내 의무 평가 시 확인됩니다.

이 연구의 목적을 위해 이러한 형태의 연구 약물 할당을 사용하는 모든 센터를 "그룹 2" 센터라고 합니다.

그룹 1과 그룹 2 센터 모두에서 INR 값이 10.0 이상인 환자에게 각각 1.25mg의 경구용 비타민 K가 들어 있는 두 개의 캡슐을 제공합니다. 이러한 캡슐은 명확하게 표시된 용기에 담아 모든 참여 센터에 제공됩니다. 이 약물은 코호트 연구에서 환자에게 약물이 제공되는 것과 동일한 방식으로 환자에게 제공됩니다.

INR 값의 적시 반환은 병원 외부에서 INR 값을 얻을 때 문제가 됩니다. 예를 들어 어떤 경우에는 저녁 늦게나 채혈 다음 날까지 INR을 사용할 수 없습니다. 혈액 채취 후 24시간 이상이 경과하고 환자가 무작위화에 적격인 경우 환자는 연구에 부적격한 것으로 간주됩니다. 그러나 그러한 경우 INR은 반복될 수 있으며(예: 병원 또는 클리닉 실험실에서) INR이 4.5 이상으로 유지되면 환자를 등록할 수 있습니다.

연구 약물을 자가 투여하는 환자는 무작위 배정 다음 날에 사용하지 않은 캡슐을 클리닉에 가져와야 합니다. 이렇게 하면 그들이 올바른 캡슐을 가져갔는지 확인할 수 있습니다.

와파린 요법을 모니터링하는 데 가장 적게 사용되는 메커니즘은 현장 검사(POCT) 장치를 사용하는 환자 자가 모니터링입니다. POCT로 모니터링되는 환자는 INR을 결정하고 INR 결과에 따라 와파린 용량을 조정할 책임이 있습니다. 현장 검사를 사용하여 자가 모니터링하고 INR이 4.5 이상인 환자는 진료소 직원에게 연락하도록 요청받을 것입니다. 이 연구에 참여하기 위한 동의를 받기 전에 환자의 INR은 호스트 항응고 클리닉에서 조직한 정맥혈 샘플에서 확인됩니다. 이 그룹의 환자는 연구 센터에 있는 동안 무작위 배정되므로 이 연구의 목적상 이러한 환자는 그룹 1에 속하는 것으로 간주됩니다.

그룹 1과 그룹 2는 임의의 그룹을 정의합니다. 클리닉에는 그룹 1과 그룹 2 환자가 혼합되어 있을 수 있습니다. 그러한 클리닉에는 동의서에 서명하고 "집에서" 무작위 배정되는 일부 환자(그룹 2 환자)와 무작위 배정되어 "센터 내" 연구 약물을 받는 다른 환자가 있을 것입니다. 환자가 무작위화 시점에 어디에 있든 관계없이 무작위화 시점에 다음으로 이용 가능한 연구 약물 공급이 할당됩니다.

1회 이상 연구에 적격한 환자를 다루는 절차: 환자는 무작위 시험 또는 코호트 연구에 한 번만 등록할 수 있습니다. 그러나 이전에 코호트 연구에 등록한 적이 있고 나중에 INR이 4.5~10인 환자는 무작위 시험에 참가할 수 있습니다. 유사하게, 이전에 무작위 시험에 등록한 환자는 코호트 연구에 적합합니다. 무작위 임상시험의 결과가 코호트 연구 참여로 인해 혼동되지 않도록 하기 위해 환자가 코호트 연구에 등록한 시점과 후속 무작위 임상 시험 등록 사이에 최소 1개월이 경과해야 합니다.

무작위화 방법: 무작위화는 컴퓨터 생성 무작위화 시퀀스를 사용하여 수행됩니다. 이 순서는 약물 포장을 안내합니다. 연구 약물 공급은 일련 번호가 적절하게 라벨링된 알약 병 로트에 포장되어 각 연구 센터에 분배될 것입니다. 1.25mg의 경구용 비타민 K가 포함된 명확한 라벨이 붙은 추가 캡슐이 각 참여 센터에 제공됩니다. 환자는 순차적으로 번호가 매겨진 다음 알약 병을 할당하여 무작위로 배정됩니다.

연구 후속 조치의 빈도는 무엇입니까? 환자는 무작위화 후 1일 및 14일(+/- 2일)에 연구 직원이 각 참여 임상 센터에서 볼 것입니다. 모든 환자는 3일, 7일, 28일 및 90일에 전화로 연락을 받게 됩니다. 환자의 항응고제 치료를 관리하는 데 필요한 추가 접촉 및 INR 샘플링은 필요에 따라 이루어집니다.

연구 결과 측정은 무엇입니까? 주요 결과 측정은 "모든 임상적으로 명백한 출혈"입니다. 2차 결과 측정은 "모든 판정으로 확인된 주요 출혈", "모든 판정으로 확인된 혈전성 사건", "INR 값의 변화" 및 "비용 효율성"입니다.

모든 출혈을 포함하는 이유는 무엇이며 이 끝점은 어떻게 정의됩니까? 항혈전 치료와 와파린 관련 응고병증 치료에 대한 이전 연구에서는 주요 출혈만을 출혈의 척도로 사용했습니다. 이러한 연구에서 "주요 출혈"은 "모든 출혈"보다 더 쉽게 감지되고 독립적으로 판정되기 때문에 주요 측정값으로 선택되었습니다. 또한 대부분의 항혈전 요법 연구에서 급성 혈전증 환자(또는 급성 혈전증 위험이 높은 환자)가 등록됩니다. 급성 혈전증의 상황에서 의사와 환자는 항혈전 요법의 "피할 수 없는" 합병증 중 하나로 경미한 출혈을 기꺼이 견딜 수 있습니다. 환자도 의사도 경미한 출혈 때문에 생명을 위협하는 급성 혈전증에 대한 효과적인 치료를 중단하려 하지 않을 것입니다. 그러나 와파린 유지 요법 환경에서 INR 값이 과도하게 연장된 환경에서 예상치 못한 멍, 비출혈 또는 월경 과다 출혈과 같은 경미한 출혈은 환자가 의학적 치료를 받고 순응도를 감소시킬 가능성이 있는 경우 당혹스럽고 파괴적이며 비용이 많이 듭니다. 와파린 요법의 유용성을 극대화하려면 모든 출혈 합병증(대규모 및 경미한)을 줄이는 것이 필요하다고 믿기 때문에 효능의 주요 결과 측정으로 모든 출혈을 측정하기로 선택했습니다. 연구 개입이 가려져 있기 때문에 이것이 적절하다고 생각합니다. 따라서 경미한 출혈은 주관적이지만 환자는 자신의 치료 할당을 알지 못하므로 그들이 받는 치료는 임상 사건 보고에 영향을 미치지 않습니다.

이차 결과 측정:

주요 출혈: 우리는 많은 임상의들이 "주요 출혈"에 대한 비타민 K의 영향을 알고 싶어할 것으로 예상하기 때문에, 또한 그룹 간에 판정으로 확인된 모든 주요 출혈의 비율을 비교할 것입니다. 모든 출혈 사건은 중앙 판정 위원회에 제출되며 주요 출혈은 표준화되고 차폐된 중앙 판정에 의해 확인됩니다(부록 2 참조).

혈전성 사건: 각 진료소 방문 및 전화 후속 조치에서 혈전성 사건의 징후 및 증상을 찾을 것입니다. 혈전성 사건이 의심되는 경우 적절한 객관적 문서를 확보하여 중앙심판위원회로 전달합니다. 위원회는 검증되고 미리 지정된 기준을 사용하여 이러한 혈전성 사건을 판정합니다(부록 2 참조).

비용 효율성: 개입 횟수 및 빈도, 결과 및 관련 이환율에 대한 세부 정보가 수집됩니다. 이 자료는 후속 비용 효율성 연구의 기초가 될 것입니다. 비타민 K가 매우 저렴하고(대부분의 관할권에서 경구용 비타민 K 비용이 1회 복용량당 5$ 캐나다인 미만) 출혈 비용이 높다는 점(이전의 비용 효율성 연구에서는 주요 출혈의 에피소드 비용이 1회당 5000$ 캐나다인 이상인 것으로 추정했습니다. event (20)) 경구용 비타민 K의 사용이 매우 비용 효율적일 가능성이 매우 높습니다.

결과 사건 확인을 위한 계획: 모든(대규모 및 경미한) 출혈 및 혈전증의 징후 또는 증상은 각 클리닉 방문 또는 전화 통화에서 찾을 것입니다. 출혈이나 혈전증이 보고되면 병원 기록, 수혈 기록 또는 진단 또는 치료 조사(예: 내시경 검사) 결과와 같은 사용 가능한 모든 객관적인 문서를 확보하게 됩니다. 경미한 출혈은 종종 의학적 평가로 이어지지 않을 것입니다. 경미한 출혈이 보고된 경우 환자가 보고한 각 사건에 대해 특정 설정, 특성, 기간 및 필요한 조치를 찾습니다.

샘플 크기 결정(INR 4.5 ~ 10.0): 단순 와파린 중단으로 치료한 INR의 과도한 와파린 관련 INR 연장을 나타내는 환자에서 모든 출혈의 예상 비율은 이어지는 30일 동안 8%입니다(8). 우리는 임상의가 최소 20명의 환자를 경구용 비타민 K로 치료하여 한 번의 출혈을 예방할 의향이 있다고 믿으며, 따라서 우리가 안정적으로 감지하고자 하는 "임상적으로 최소로 중요한 차이"는 5%입니다(21;22). 이러한 출혈 위험 감소(위약을 받은 사람의 8%에서 비타민 K를 받은 사람의 3%로)는 약 60%의 위험 감소를 나타냅니다. 다음 가정에 근거하여 1.25mg의 경구용 비타민 K가 출혈 위험을 최소 60% 감소시킬 것이라고 기대하는 것이 합리적입니다. 처음 24시간 동안 비타민 K 그룹의 INR은 약 3.9 INR 포인트 감소할 가능성이 있습니다. 이러한 감소는 경구용 비타민 K(10;12;13)에 대한 3개의 발표된 연구에서 달성한 결과를 기반으로 합니다. (b) INR이 2.9포인트 감소하면 출혈 위험이 6배 감소합니다(INR이 1포인트 증가하면 출혈 위험이 두 배로 증가한다는 가정에 근거(4-7)). (c) 60% 위험 감소는 출혈 위험의 6배 감소 효과를 보수적으로 해석한 것입니다.

출혈 위험의 5% 감소를 안정적으로 감지한다는 우리의 목표를 달성하려면 양면 알파가 0.05인 80% 검정력을 갖도록 연구의 각 부문에 330명의 환자를 등록해야 합니다. 이 샘플 크기 계산은 다음 가정을 기반으로 합니다.

그림 4: 샘플 크기 계산

2N = 4(Zα + Z)2 * (1-p)/(pc-pi)2 여기서 Zα = 1.96, Z = 0.84

pc는 대조군(출혈 없음)의 성공 비율이고 0.92와 같습니다. pi는 개입 그룹(출혈 없음)의 성공 비율이며 0.97입니다.

그리고 p = (pi + pc)/2

따라서 총 샘플 크기는 652입니다.

후속 조치에 예상되는 손실을 수용하기 위해(이전 연구에서는 최소였음) 표본 크기를 5%(환자 690명까지) 늘릴 것입니다.

샘플 크기 결정(코호트 연구): 코호트 연구를 위한 샘플 크기는 전적으로 편의상 하나입니다. INR 값이 10.0 이상인 환자에 대한 경구용 비타민 K의 효능에 대한 양질의 데이터가 없기 때문에 우리는 이러한 환자를 등록하고 이용할 수 있게 되면 추적할 것입니다. 이 코호트에서 파생된 데이터는 향후 조사의 기초로 사용될 수 있습니다.

연구 관리:

비준수에 대한 설명: 샘플 크기는 비준수를 반영하도록 조정되지 않았습니다. 환자가 무작위화 시점에 투여된 연구 약물의 단일 용량에 대해 순응하지 않을 가능성은 낮습니다. 예를 들어, 이전 연구에서 경구용 비타민 K를 투여받은 134명의 환자 중 어느 누구도 순응하지 않거나 후속 조치를 받지 못했습니다.

"추적 손실"에 대한 설명: 우리는 비타민 K 연구에서 이전에 환자가 후속 조치로 손실된 적이 없으며 이 연구에서 그 비율은 무시할 수 있을 것으로 예상합니다(즉, 5% 미만). 추적관찰에 대한 낮은 손실률은 대부분 (a) 환자가 연구 과정(1일 및 14일) 동안 2번의 클리닉 방문만 가질 것이고 (b) 다른 모든 후속 조치에 기인합니다. 또한, 와파린을 투여받는 환자는 와파린 모니터링의 필요성을 인식하고 있으므로 정기적인 의료 및 검사실 재평가의 필요성을 받아들입니다. 이것은 그들이 연구 후속 조치에 기꺼이 참여할 가능성을 높입니다.

연구 조정: 이 연구는 온타리오주 해밀턴에 있는 세인트 조셉 병원의 혈전색전증 연구 부서에서 조정할 것입니다. 조정 센터에 대한 데이터 제출은 안전한 웹 기반 데이터베이스 시스템을 통해 이루어지며, 각 임상 센터에서 유지 관리되는 사례 보고서 양식의 종이 사본으로 보완됩니다. 웹 기반 데이터 입력 시스템의 세부 사항은 현재 결정 중입니다. 전체 데이터 입력 세부 사항이 포함된 수정된 연구 매뉴얼은 이 연구 매뉴얼의 후속 버전에 포함될 것입니다.

이 연구는 St Joseph's 병원에 기반을 둔 전문 데이터 코디네이터에 의해 조정될 것입니다. 제출된 기록의 5%에 대해 전자 데이터베이스를 수동으로 검토하고 이를 관련 센터의 종이 CRF 사본과 비교하여 데이터 무결성을 보장합니다.

모든 환자에 대한 무작위 순서는 조정 센터에서 생성됩니다. 코디네이터는 항상 치료 할당에 가려져 있습니다.

연구 약물 제공: 현재 캐나다에서 시판되는 비타민 K의 경구 형태가 없기 때문에 이전 연구에서는 경구 투여 정맥 주사 제제를 사용했습니다. 정제 형태가 효과적이라는 입증은 경구용 비타민 K의 사용을 더욱 단순화(및 장려)할 것입니다. 5mg 비타민 K 정제는 캐나다와 미국에서 모두 구할 수 있습니다(캐나다에서는 캐나다 보건부 승인 이후에만 약을 구할 수 있습니다). 이 연구를 위해 5mg 비타민 K 정제를 Merck Frosst Incorporated에서 공급받을 것입니다. 연구 약국은 이 약을 합성하여 유당 또는 유당과 1.25mg의 비타민 K를 함유하는 일치하는 캡슐을 생산할 것입니다. 이 약국은 또한 약물 포장을 제공하고 각 임상 센터(연구 조정 센터에서 제공한 무작위 목록에 따름)에 대해 순차적으로 번호가 매겨진 약물 공급과 라벨이 부착된 1.25mg 캡슐 공급으로 구성된 연구 약물 키트를 준비할 책임이 있습니다. 코호트 연구). 이 공급품은 조정 센터에서 각 참여 임상 센터로 배포됩니다.

참여 연구자의 역할: Mark Crowther 박사가 주 지원자이며 연구의 모든 측면을 주로 담당하게 됩니다. Ageno 박사와 Garcia 박사는 공동 조사자의 역할을 수행하는 것 외에도 각각 이탈리아와 미국에서 센터 모집 및 관리를 조정할 것입니다. Crowther 박사, Ageno 및 Garcia 박사는 특정 임상시험 시행 및 관리 문제를 논의하기 위해 적어도 매달 전화 회의로 만나는 집행 운영 위원회를 구성할 것입니다. 운영 위원회는 운영 운영 위원회의 구성원과 캐나다 참여 조사자(Drs Blostein, Anderson, Wells, Kahn, Ginsberg, Kovacs, Kearon 및 Selby)와 미국의 Witt 박사로 구성됩니다. 전화 운영 위원회 회의는 주 조사관이 결정한 대로 매월 6회 또는 더 자주 개최됩니다. 운영 위원회는 연구의 전반적인 수행을 책임지고 연구 소위원회의 권고에 따라 행동할 것입니다.

이 보조금에 대한 지원 서한으로 표시되는 참여 센터는 다음과 같습니다. 듀크 대학교(Dr Ortel); 워싱턴 대학교(Dr Wittkowsky); 매사추세츠 대학교(Dr Becker); 밀라노의 IRCCS Maggiore 병원(Dr Moia); Centro Emostasi e Trombosi Reggio Emilia(Dr Silingardi); Instituti Ospitalieri di Cremona(Dr Testa 및 Alatri); 시라구사 박사(Policlinico Palermo)

심사 위원회: 이 연구에 달리 관여하지 않은 3명의 혈전색전증 전문가로 구성된 심사 위원회가 소집될 것입니다. 보고된 모든 출혈 및 혈전 사건은 이 위원회에서 검토할 것이며, 임상 사례를 심사하기 위해 사용 가능한 모든 소스 문서를 사용할 것입니다. 이 위원회는 처음 20개의 출혈 또는 응고에 대한 완전한 데이터를 사용할 수 있을 때 소집되며, 이후 20개의 이벤트의 배수마다 소집됩니다. 균일성을 보장하기 위해 출혈의 모든 에피소드는 미리 지정된 기준에 따라 판정됩니다. 위원회는 연구 데이터베이스에 포함시키기 위해 조정 센터에 판결 결과를 보고할 것입니다. 모든 사건의 판정이 과도하게 보일 수 있지만 판정은 현장 조사관이 사소하다고 간주하는 사건을 "업그레이드"하여 모든 출혈 사건의 중앙 검토의 필요성을 강조할 수 있습니다.

DSMB: 독립적인 데이터 안전 모니터링 보드(DSMB)가 구성됩니다. 위원회는 연구에 달리 참여하지 않는 2명의 전문가로 구성됩니다. 제안된 회원은 Martin O'Donnell 박사(Henderson Hospital, Hamilton, Ontario)와 Dr William Geerts(Thromboembolism 전문가, Sunnybrook Hospital, Toronto, Ontario)입니다. 결과 이벤트의 수는 코호트 연구와 무작위 시험에 대해 별도로 기록됩니다. DSMB는 무작위 시험 또는 코호트 연구 중 하나에서 총 20건(또는 그 배수)의 판정으로 확인된 주요 출혈 또는 혈전이 발생했을 때 소집됩니다. 치료 할당에 가려진 상태에서 DSMB는 이벤트를 설명하는 소스 자료를 검토합니다. DSMB가 사건의 유형이나 수에 대해 우려하는 경우, DSMB는 운영 위원회에 연구 통계학자에게 연락하여 눈가림되지 않고 계획되지 않은 안전에 대한 중간 분석을 수행할 수 있도록 요청할 권리가 있습니다. 경험이 풍부한 혈전색전증 전문가만이 이 위원회에 초대되어 덜 중요한 관찰에 대한 응답으로 그러한 중간 분석이 수행되지 않도록 합니다. 중간 분석에서 중대한 안전 문제가 있음을 시사하는 경우(예: P 값이 0.05 미만으로 표시되는 과도한 주요 출혈 또는 혈전 사건의 증거가 있는 경우) DSMB는 스티어링에 권장할 권리가 있습니다. 연구가 종료되는 위원회.

분석 계획:

1차 분석(무작위 시험): 1차 분석은 판정 확인 출혈이 있는 위약군과 비타민 K군 환자의 비율을 단순 비교하는 것입니다. 각 그룹의 비율은 이벤트 수에 따라 카이 제곱 또는 피셔의 정확 테스트를 사용하여 비교됩니다.

2차 분석: 주요 출혈, 혈전증 및 모든 불리한 결과(혈전색전증, 사망 및 주요 출혈)의 복합이 있는 각 그룹의 환자 비율은 표시된 대로 카이 제곱 또는 피셔의 정확한 기술을 사용하여 수행됩니다. 회귀 분석을 수행하여 약물 또는 위약 수령, 인구통계학적 특성, 국제 표준화 비율의 연장 정도 또는 기타 기준 변수를 포함한 기준 변수가 부작용을 예측하는지 여부를 결정합니다. 마지막으로 ANOVA를 사용하여 두 그룹의 평균 INR 값을 비교합니다.

1차 분석(코호트 연구): INR의 변화, 출혈 및 혈전 수가 그래픽으로 표시됩니다.

분석 빈도(무작위 시험): 세 가지 중간 분석이 계획되어 있습니다. 첫 번째는 200명의 환자가 등록된 후에 발생합니다. 이 분석에서 통계학자는 치료 할당을 알지 못합니다. 전체 인구에 대한 전체 출혈률이 계산됩니다. 균형 할당을 가정하면 이벤트 비율은 5.7%가 될 것으로 예상됩니다. 관찰된 출혈률이 5.7%보다 2.5% 이상 높거나 낮으면 수정된 표본 크기가 계산됩니다. 수정된 표본 크기가 실현 불가능할 정도로 큰 연구(군당 500명 이상의 환자가 필요한 것으로 정의됨)를 암시하는 경우, 통계학자는 INR 값이 6.0 이상인 환자로 등록을 제한하는 것이 완료를 허용할 만큼 충분히 이벤트 비율을 강화할지 여부를 결정할 것입니다. 팔당 500명 미만의 환자를 대상으로 한 연구. 이러한 분석에서 치료 할당에 대한 눈가림이 유지되고 비타민 K 팔에서 출혈 위험이 60% 감소한다고 가정하여 표본 크기가 수정됩니다.

2차 및 3차 중간 분석은 350명 및 500명의 환자가 등록된 후 수행됩니다. 1차 중간분석에서 표본크기를 조정한 경우, 2차 및 3차 분석은 필요한 표본크기의 60%, 75%를 등록한 후 실시한다. 이러한 분석을 위해 연구 통계학자는 치료 할당에 대해 맹검을 해제하고 주요 출혈로 확인된 환자의 비율을 두 그룹 간에 비교할 것입니다. P 값이 0.001 미만인 양측 카이-제곱 또는 피셔의 정확 테스트로 측정한 치료 이점이 있는 경우 통계학자는 연구 운영 위원회에 연구 중단을 권고할 것입니다. 다른 결과는 이 연구를 계속하도록 권장됩니다.

분석 빈도(코호트 연구): 중간 분석은 계획되어 있지 않습니다. 데이터 안전 모니터링 보드(DSMB, 아래 참조)는 이 그룹의 출혈 빈도를 모니터링하도록 지시받을 것입니다. 최소 20명의 환자가 90일 결과 확인을 완료한 후 출혈 위험에 대한 95% CI의 상한이 5%를 초과하는 경우 DSMB는 코호트 연구에서 출혈 위험이 과도하다고 운영위원회에 알립니다. 그런 다음 운영 위원회는 연구의 이 부문을 중단해야 하는지 아니면 개입을 수정해야 하는지를 결정할 것입니다.

계획된 하위 그룹 분석 비타민 K 또는 위약에 대한 반응은 이 연구에서 두 가지 방법으로 측정됩니다. 첫 번째 방법은 임상 사건(혈전증 및 출혈)의 수를 관찰하는 것이고 두 번째 방법은 연구 약물 투여일과 그 다음날 사이의 INR 값의 변화를 관찰하는 것입니다. 연구에서 임상 사건의 수는 상대적으로 적을 가능성이 높으며 INR의 연장 정도와 같은 기준 변수가 경구용 비타민 K에 대한 반응에 영향을 미치는지 여부를 결정하기 위한 하위 그룹 분석의 힘을 감소시킵니다. 그러나 INR 값의 변화는 모든 환자에서 발생하고 INR은 연속 변수이기 때문에 비타민 K에 대한 반응에 대한 기준 변수(예: INR의 연장 정도)의 영향을 조사하는 하위 그룹 분석은 INR 값의 변화를 종속 변수로 하여 수행하면 더 많은 전력을 갖습니다. 이 분석에는 기본 인구통계학적 변수(예: 성별, 체중, 암 유무 및 연령), INR 연장 정도, 기본 유지 와파린 용량 및 와파린 요법의 적응증이 포함됩니다. 비타민 K와 위약 그룹 모두에서 INR의 변화를 예측하는 이러한 변수의 능력이 계산됩니다. 이 조사 라인의 궁극적인 목표는 비타민 K에 대한 반응에 영향을 미치는 요인(있는 경우)에 대한 가설을 세우는 것입니다. 이러한 가설은 이러한 위험 요인의 유무에 따라 비타민 K의 용량이 수정되는 향후 연구에서 테스트될 수 있습니다.