Doustna witamina K dla koagulopatii związanej z warfaryną

Jaki jest problem do rozwiązania? Chociaż warfaryna jest wysoce skutecznym antykoagulantem, powoduje krwawienia. Ryzyko krwawienia u danej osoby zwiększa szereg czynników, w tym wiek, płeć i przebyty krwotok. Jednak najsilniejszym pojedynczym czynnikiem prognostycznym krwotoku jest nadmierne wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Wykazaliśmy, że doustna dawka witaminy K w niskich dawkach niezawodnie obniża nadmiernie wydłużony INR; stawiamy hipotezę, że to leczenie zmniejszy również ryzyko krwotoku bez zwiększania ryzyka zakrzepicy. Celem tego badania jest wykazanie, że niskie dawki doustnej witaminy K poprawiają bezpieczeństwo doustnej terapii przeciwzakrzepowej, zmniejszając ryzyko krwawienia bez powodowania zakrzepicy u pacjentów z wartościami INR powyżej 4,5.

Tło i uzasadnienie badania (Skuteczność i toksyczność warfaryny): Warfaryna zmniejsza ryzyko pierwszej lub nawrotowej zakrzepicy żylnej o 80 do 90 procent i zmniejsza ryzyko pierwszej lub nawrotowej zakrzepicy tętniczej o 50 do 65 procent (1;2) . W Ameryce Północnej warfarynę otrzymuje codziennie ponad milion pacjentów, aw Ontario rocznie realizuje się ponad 300 000 recept na warfarynę. Główną toksycznością warfaryny jest krwawienie, które może być śmiertelne. Chociaż krwawienie może wystąpić, gdy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) mieści się w „zakresie terapeutycznym” (od 2,0 do 3,0 dla większości wskazań), wielu pacjentów, u których występuje krwawienie, ma wartości INR supraterapeutyczne. Rzeczywiście, duże badania sugerują, że pacjenci spędzają 10 do 20 procent swojego czasu z nadmiernie przedłużonymi wartościami INR, a jedna klinika zajmująca się leczeniem przeciwzakrzepowym zgłosiła, że ​​spośród 7 279 pacjentów leczonych w odstępie 5 lat, 1 995 miało co najmniej jeden INR większy niż 6,0 (3). Co więcej, ryzyko krwotoku podwaja się z każdym wzrostem INR o 1,0 jednostkę (4-7).

Tło i uzasadnienie badania (ryzyko nadmiernie wydłużonego INR) Ryzyko krwotoku u pacjentów z bezobjawową koagulopatią związaną z warfaryną zostało podkreślone przez Hyleka i wsp. (8). W tym badaniu 114 pacjentów, u których wartości INR przekraczały 6,0, po prostu wstrzymało podawanie warfaryny do czasu, gdy INR spadło do pożądanego zakresu. W dwutygodniowym okresie obserwacji u 10 ze 114 (8,8%, 95% przedział ufności (CI) 3,6 do 14,0) pacjentów wystąpiło krwawienie, w tym 5 poważnych i dwa śmiertelne. Tak więc ryzyko poważnego krwotoku i krwotoku prowadzącego do zgonu wynosiło odpowiednio 4,4% (95% CI 0,6; 8,1) i 1,7% (95% CI 0, 4,2). Podobnie Oden i wsp. (4) wykazali, że śmiertelność związana z krwawieniem na 100 pacjentolat obserwacji była 22-krotnie wyższa u pacjentów z wartościami INR między 6,0 a 6,9 w porównaniu z pacjentami z INR między 2,0 a 2,4. Obserwacja, że ​​nadmierne podwyższenie INR jest związane z krwawieniem sugeruje, że znalezienie skutecznej techniki obniżania INR zmniejszy krwawienie.

Tło i uzasadnienie (leczenie koagulopatii związanej z warfaryną) Oprócz zwykłego odstawienia warfaryny i umożliwienia obniżenia INR do pożądanego zakresu, stosuje się dwa „aktywne” podejścia do obniżenia INR u pacjentów nadmiernie leczonych przeciwzakrzepowo. Transfuzja koncentratów czynników krzepnięcia zastępuje brakujące czynniki krzepnięcia. Suplementacja witaminy K antagonizuje działanie warfaryny, zwiększając w ten sposób endogenną syntezę tych samych czynników.

Transfuzja ludzkich lub rekombinowanych czynników krzepnięcia może szybko doprowadzić do normalizacji INR. Jednak to leczenie jest drogie, niewygodne, wiąże się z infekcjami lub innymi powikłaniami, takimi jak alergia lub zakrzepica, i nigdy nie było badane prospektywnie u pacjentów bez krwawień (9). Dlatego nie należy stosować transfuzji w celu skorygowania nadmiernie przedłużonej wartości INR u pacjentów bez krwawień.

Co ma udowodnić to badanie?

Przewidujemy, że to badanie udowodni, że:

1. Doustna witamina K zmniejsza ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących warfarynę, u których INR wynosi od 4,5 do 10,0.
2. Ta doustna witamina K nie zwiększa ryzyka zakrzepicy, gdy jest podawana takim pacjentom.
3. Ta mała dawka doustnej witaminy K obniży INR do akceptowalnego zakresu u dużej części pacjentów z INR powyżej 10,0

Dlaczego ta próba jest potrzebna teraz? To badanie jest potrzebne teraz, ponieważ pojawiły się nowe dowody potwierdzające związek między przedłużonymi wartościami INR a ryzykiem krwawienia (4;8), ponieważ nowe dowody sugerują, że doustna witamina K skutecznie obniża INR (12-15;17), a tym samym może zmniejszyć krwawienie (13), a stosunek korzyści do ryzyka doustnej witaminy K pozostaje niejasny.

Badania, które zostały wcześniej opublikowane przez naszą grupę sugerują, że doustna witamina K skutecznie obniża wartość INR. Jednak pomimo ich rygoru i publikacji w czasopismach o dużym wpływie, nasze badania nie wpłynęły jeszcze na praktykę kliniczną. Niedawne badanie przeprowadzone w USA potwierdziło, że większość klinicystów, którzy mieli do czynienia z nadmiernie leczonym przeciwzakrzepowo pacjentem, który nie krwawił, po prostu wstrzymałaby się od podania warfaryny i podania doustnej witaminy K (18). Brak stosowania witaminy K można przypisać co najmniej czterem czynnikom; po pierwsze, żadne badanie nie wykazało jednoznacznie, że doustna witamina K zmniejsza ryzyko krwotoku. Chociaż nasze pierwsze randomizowane badanie (13) wykazało mniej krwawień u pacjentów otrzymujących witaminę K, krwawienie w grupie placebo wystąpiło ponad tydzień po randomizacji, co umożliwia przypisanie tej obserwacji przypadkowi. Po drugie, istnieje obawa, że ​​niezależnie od drogi podania, witamina K może narażać pacjentów na ryzyko zakrzepicy poprzez „nadmierne korygowanie” INR. Chociaż nasze dwa randomizowane badania nie wykazały dowodów na to, że małe dawki witaminy K powodują oporność na warfarynę lub zakrzepicę, co najmniej jedna inna publikacja sugeruje, że może to wystąpić (19). Po trzecie, „bierna” strategia polegająca jedynie na odstawieniu warfaryny jest prosta, niedroga i łatwa do zastosowania. Wreszcie, dostęp do wygodnej postaci witaminy K jest główną barierą, ponieważ w wielu jurysdykcjach nie ma wygodnej i łatwej do podawania postaci doustnej witaminy K.

Projekt i realizacja badania

Projekt badania: To badanie jest randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z równoległym badaniem kohortowym (Załącznik 1 – Diagram przebiegu badania). Randomizowane badanie obejmie pacjentów z wartościami INR od 4,5 do 10,0. Do badania kohortowego zostaną włączeni pacjenci z wartościami INR powyżej 10,0.

Interwencje badawcze:

RANDOMIZOWANE BADANIE (INR 4,5 do 10,0): Kwalifikujący się, wyrażający zgodę pacjenci tymczasowo odstawią warfarynę i zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej pojedynczą kapsułkę zawierającą albo 1,25 mg doustnej witaminy K, albo niezawierającą aktywnego leku.() BADANIE KOHORTOWE (INR powyżej 10,0): Wszyscy kwalifikujący się pacjenci, którzy wyrażą zgodę, otrzymają 2,5 mg witaminy K.

Przydział do grup studyjnych:

Istnieją trzy rodzaje klinik antykoagulacyjnych. W pierwszym typie pacjenci zgłaszają się do kliniki w celu pobrania krwi i czekają na swój INR. Następnie na podstawie tych wyników przepisywana jest im dawka warfaryny. W tego typu przychodniach pacjenci będą identyfikowani w momencie wykrycia wydłużenia INR. Uzyskana zostanie zgoda na badanie, a pacjent otrzyma kolejny numerowany zestaw do badania, z którego zostanie podana pojedyncza kapsułka zawierająca witaminę K lub placebo. W klinikach, w których do oznaczania INR używane jest urządzenie punktowe, wartość INR zostanie potwierdzona próbką żylną przed włączeniem pacjenta. Na potrzeby niniejszego opracowania takie ośrodki będą nazywane ośrodkami „grupy 1”.

Bardziej powszechna klinika antykoagulacyjna to taka, w której INR pacjentów jest określany przez zewnętrzne laboratorium, a wyniki są przekazywane lekarzowi kliniki, pielęgniarce lub farmaceucie. W takiej klinice niepraktyczne jest wymaganie od pacjentów zgłaszania się do szpitala w celu oceny i randomizacji w dniu, w którym ich INR jest przedłużony. W przypadku klinik korzystających z tego modelu proponujemy, aby w przypadku stwierdzenia, że ​​u pacjentów INR przekracza 4,5, oceniano ich przez telefon pod kątem kryteriów włączenia i wykluczenia z badania. Pacjenci spełniający kryteria włączenia, bez kryteriów wykluczenia, zostaną poproszeni o telefoniczną zgodę na udział w badaniu. Po uzyskaniu zgody i wypełnieniu formularzy badania przy użyciu informacji uzyskanych przez telefon ośrodek badawczy zorganizuje przydzielenie pacjentowi kolejnego badanego leku o numerze. Badany lek zostanie następnie wysłany do pacjenta taksówką lub specjalną firmą kurierską. Przyjęcie i spożycie leku zostanie następnie potwierdzone podczas obowiązkowej oceny w ośrodku następnego dnia.

Na potrzeby niniejszego badania wszystkie ośrodki stosujące tę formę przydziału do badania leku będą nazywane ośrodkami „grupy 2”.

Zarówno w ośrodkach grupy 1, jak i grupy 2 pacjenci z wartościami INR powyżej 10,0 otrzymają dwie kapsułki, z których każda zawiera 1,25 mg doustnej witaminy K. Zapas takich kapsułek zostanie dostarczony do wszystkich uczestniczących ośrodków w wyraźnie oznakowanym pojemniku. Ten lek będzie podawany pacjentowi w taki sam sposób, jak lek jest podawany pacjentom w badaniu kohortowym.

Terminowy zwrot wartości INR jest problemem, gdy wartości INR są uzyskiwane poza szpitalem. Na przykład w niektórych przypadkach INR może być dostępny dopiero późnym wieczorem lub następnego dnia po pobraniu krwi. Jeśli od pobrania krwi upłynęły więcej niż 24 godziny i czas, w którym pacjent kwalifikuje się do randomizacji, pacjent zostanie uznany za niekwalifikującego się do badania. W takich przypadkach można jednak powtórzyć INR (na przykład w laboratorium szpitalnym lub klinicznym) i jeśli INR utrzymuje się powyżej 4,5, pacjenta można zapisać.

Pacjenci, którzy samodzielnie podają badany lek, zostaną poproszeni o przyniesienie niewykorzystanej kapsułki do kliniki następnego dnia po randomizacji. Zapewni to, że wzięli właściwą kapsułkę.

Najrzadziej stosowanym mechanizmem monitorowania terapii warfaryną jest samokontrola pacjenta za pomocą urządzenia POCT (point of care testing). Pacjenci monitorowani za pomocą POCT są odpowiedzialni za określenie swojego INR i dostosowanie dawki warfaryny na podstawie ich wyniku INR. Pacjenci, którzy samodzielnie monitorują stan pacjenta za pomocą testów w miejscu opieki i u których stwierdzono, że INR przekracza 4,5, zostaną poproszeni o kontakt z personelem swojej kliniki. Przed zwróceniem się o zgodę na udział w tym badaniu INR pacjenta zostanie potwierdzone na próbce krwi żylnej zorganizowanej przez klinikę antykoagulacyjną gospodarza. Biorąc pod uwagę, że pacjenci z tej grupy będą randomizowani podczas pobytu w ośrodku badawczym, dla celów tego badania tacy pacjenci zostaną uznani za należących do grupy 1.

Grupa 1 i grupa 2 definiują dowolne grupy. Kliniki mogą mieć mieszankę pacjentów z grupy 1 i grupy 2; takie kliniki będą miały niektórych pacjentów, którzy podpisali zgodę i którzy zostaną zrandomizowani „w domu” (pacjent z grupy 2), oraz inni, którzy zostaną zrandomizowani i otrzymają badany lek „w ośrodku”. Niezależnie od miejsca, w którym znajdują się pacjenci w czasie randomizacji, zostanie im przydzielona następna dostępna dostawa badanego leku w czasie randomizacji.

Procedura postępowania z pacjentami, którzy kwalifikują się do badania więcej niż jeden raz: Pacjentów można włączyć do badania z randomizacją lub do badania kohortowego tylko raz. Jednak pacjent włączony wcześniej do badania kohortowego, u którego później wystąpił INR od 4,5 do 10, kwalifikowałby się do badania z randomizacją. Podobnie pacjenci włączeni wcześniej do badania z randomizacją kwalifikują się do badania kohortowego. Aby mieć pewność, że wyniki badania z randomizacją nie zostaną zniekształcone przez udział w badaniu kohortowym, między włączeniem pacjenta do badania kohortowego a późniejszym włączeniem pacjenta do randomizowanego badania klinicznego musi upłynąć co najmniej jeden miesiąc.

Metoda randomizacji: Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu wygenerowanej komputerowo sekwencji randomizacji. Ta sekwencja będzie kierować pakowaniem leków. Dostawy badanych leków będą pakowane i wydawane do każdego ośrodka badawczego w partiach kolejno ponumerowanych i odpowiednio oznakowanych butelek z pigułkami. Do każdego uczestniczącego ośrodka zostanie dostarczona dodatkowa, wyraźnie oznakowana porcja kapsułek zawierających 1,25 mg doustnej witaminy K. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni przez przydzielenie kolejnej, kolejno ponumerowanej butelki z pigułkami.

Jaka jest częstotliwość kontynuacji badania? Pacjenci będą obserwowani w każdym uczestniczącym ośrodku klinicznym przez personel badawczy w dniach 1 i 14 (+/- 2 dni) po randomizacji. Ze wszystkimi pacjentami będziemy kontaktować się telefonicznie w dniach 3, 7, 28 i 90. Dodatkowe próbki kontaktowe i INR niezbędne do zarządzania terapią przeciwzakrzepową pacjenta zostaną wykonane zgodnie z wymaganiami.

Jakie są miary wyników badań? Podstawową miarą wyniku jest „wszystko jawne klinicznie krwawienie”. Drugorzędowymi miarami wyników są „wszystkie potwierdzone orzeczeniem poważne krwotoki”, „wszystkie potwierdzone orzeczeniem zdarzenia zakrzepowe”, „zmiany wartości INR” i „efektywność kosztowa”

Po co uwzględniać wszystkie krwawienia i jak definiuje się ten punkt końcowy? Wcześniejsze badania zarówno leczenia przeciwzakrzepowego, jak i leczenia koagulopatii związanej z warfaryną wykorzystywały tylko duży krwotok jako miarę krwawienia. W tych badaniach „poważny krwotok” został wybrany jako podstawowy środek, ponieważ jest łatwiejszy zarówno do wykrycia, jak i niezależnej oceny niż „wszystkie krwotoki”. Ponadto w większości takich badań nad terapią przeciwzakrzepową włączani są pacjenci z ostrą zakrzepicą (lub z wysokim ryzykiem ostrej zakrzepicy). W przypadku ostrej zakrzepicy prawdopodobne jest, że lekarze i pacjenci będą tolerować niewielkie krwawienia jako jedno z „nieuniknionych” powikłań leczenia przeciwzakrzepowego. Ani pacjenci, ani lekarze nie byliby skłonni do przerwania skutecznego leczenia ostrej, zagrażającej życiu zakrzepicy z powodu niewielkiego krwawienia. Jednak w warunkach leczenia podtrzymującego warfaryną niewielkie krwawienia, takie jak nieoczekiwane siniaki, krwawienie z nosa lub nadmierna utrata krwi menstruacyjnej w przypadku nadmiernie przedłużonej wartości INR, są niepokojące, destrukcyjne, kosztowne, jeśli pacjentki zwracają się o pomoc lekarską i prawdopodobnie zmniejszają przestrzeganie zaleceń. Ponieważ uważamy, że ograniczenie wszystkich powikłań krwotocznych (poważnych i mniejszych) jest konieczne, aby zmaksymalizować użyteczność terapii warfaryną, zdecydowaliśmy się zmierzyć wszystkie krwawienia jako naszą podstawową miarę skuteczności. Uważamy, że jest to właściwe, ponieważ interwencja w badaniu jest maskowana; dlatego chociaż niewielkie krwawienie jest subiektywne, pacjenci powinni być nieświadomi przydzielenia ich do leczenia, a zatem leczenie, które otrzymują, nie wpłynie na zgłaszanie przez nich zdarzeń klinicznych.

Miary wyników drugorzędowych:

Poważne krwotoki: ponieważ spodziewamy się, że wielu klinicystów będzie chciało poznać wpływ witaminy K na „poważne krwawienia”, porównamy również częstość występowania wszystkich potwierdzonych orzeczeniem dużych krwawień między grupami. Wszystkie zdarzenia związane z krwawieniem zostaną przekazane do centralnej komisji orzekającej, a poważne krwawienia zostaną potwierdzone przez wystandaryzowane, zamaskowane orzeczenie centralne (patrz załącznik 2).

Zdarzenia zakrzepowe: Podczas każdej wizyty w klinice i telefonicznej wizyty kontrolnej badane będą objawy przedmiotowe i podmiotowe zdarzeń zakrzepowych. W przypadku podejrzenia zdarzenia zakrzepowego uzyskana zostanie odpowiednia obiektywna dokumentacja, która zostanie przekazana do Centralnej Komisji Orzekającej. Komisja będzie oceniać te zdarzenia zakrzepowe na podstawie zatwierdzonych, wcześniej określonych kryteriów (patrz załącznik 2).

Efektywność kosztowa: Zostaną zebrane szczegółowe informacje na temat liczby i częstotliwości interwencji, wyników i związanej z nimi zachorowalności. Materiał ten będzie stanowił podstawę do późniejszego badania opłacalności. Biorąc pod uwagę, że witamina K jest bardzo tania (w większości jurysdykcji doustna witamina K kosztuje mniej niż 5 dolarów kanadyjskich za dawkę), a koszt krwawienia jest wysoki (poprzednie badania efektywności kosztowej oszacowały, że epizod poważnego krwawienia kosztuje ponad 5000 dolarów kanadyjskich na zdarzenie (20)) jest bardzo prawdopodobne, że stosowanie doustnej witaminy K będzie wysoce opłacalne.

Zaplanuj ustalanie zdarzeń końcowych: Podczas każdej wizyty w klinice lub podczas rozmowy telefonicznej będą poszukiwane oznaki i objawy wszystkich (poważnych i mniejszych) krwawień i zakrzepic. W przypadku zgłoszenia krwawienia lub zakrzepicy uzyskana zostanie cała dostępna obiektywna dokumentacja, taka jak dokumentacja szpitalna, zapisy transfuzji lub wyniki badań diagnostycznych lub terapeutycznych (takich jak endoskopia). Drobne krwawienie często nie prowadzi do oceny medycznej; w przypadkach, gdy zgłaszane jest niewielkie krwawienie, w przypadku każdego zdarzenia zgłoszonego przez pacjenta poszukiwane będzie konkretne ustawienie, charakter, czas trwania i wymagane działania.

Określenie wielkości próby (od 4,5 do 10,0 INR): Szacowany odsetek wszystkich krwawień u pacjentów z nadmiernym, związanym z warfaryną wydłużeniem INR, leczonych prostym odstawieniem warfaryny, wynosi 8% w ciągu następnych 30 dni (8). Uważamy, że klinicyści byliby skłonni leczyć co najmniej 20 pacjentów doustną witaminą K, aby zapobiec jednemu epizodowi krwawienia, dlatego „minimalnie istotna klinicznie różnica”, którą chcemy wiarygodnie wykryć, wynosi 5% (21;22). To zmniejszenie ryzyka krwawienia (z 8% u osób otrzymujących placebo do 3% u osób otrzymujących witaminę K) oznacza zmniejszenie ryzyka o około 60%. Rozsądne jest oczekiwanie, że 1,25 mg doustnej witaminy K spowoduje zmniejszenie ryzyka krwawienia o co najmniej 60% w oparciu o następujące założenia: (a) INR w ramieniu placebo prawdopodobnie spadnie o około jeden punkt INR w ciągu przez pierwsze 24 godziny, podczas gdy INR w grupie witaminy K prawdopodobnie spadnie o około 3,9 punktu INR. Te spadki są oparte na wynikach uzyskanych w naszych 3 opublikowanych badaniach dotyczących doustnej witaminy K (10;12;13). (b) Zmniejszenie INR o 2,9 punktu powinno wiązać się z 6-krotnym zmniejszeniem ryzyka krwotoku (przy założeniu, że wzrost INR o 1 punkt podwaja ryzyko krwawienia (4-7)). (c) 60-procentowa redukcja ryzyka jest konserwatywną interpretacją efektu 6-krotnego zmniejszenia ryzyka krwotoku.

Aby osiągnąć nasz cel, jakim jest wiarygodne wykrycie 5% zmniejszenia ryzyka krwotoku, będziemy musieli zapisać 330 pacjentów do każdej grupy badania, aby uzyskać 80% mocy z dwustronnym współczynnikiem alfa równym 0,05. To obliczenie wielkości próby opiera się na następujących założeniach:

Rysunek 4: Obliczenie wielkości próby

2N = 4(Zα + Z)2 * (1-p)/(pc-pi)2 gdzie Zα = 1,96, Z = 0,84

pc to odsetek z sukcesem w grupie kontrolnej (bez krwawienia) i wynosi 0,92 pi to odsetek z sukcesem w grupie interwencyjnej (bez krwawienia) i wynosi 0,97

i p = (pi + pc)/2

zatem całkowita wielkość próby wynosi 652

Aby uwzględnić przewidywane straty do obserwacji (które były minimalne w naszych poprzednich badaniach), zwiększymy wielkość próby o 5% (do 690 pacjentów)

Określenie wielkości próby (badanie kohortowe): Wielkość próby w badaniu kohortowym jest całkowicie dogodna; ponieważ nie ma dobrej jakości danych dotyczących skuteczności doustnej witaminy K u pacjentów z wartościami INR powyżej 10,0, po prostu zapiszemy i będziemy obserwować takich pacjentów, gdy staną się dostępni. Dane uzyskane z tej kohorty mogą być następnie wykorzystane jako podstawa do przyszłych badań.

Administracja badaniami:

Uwzględnianie niezgodności: Wielkość próby nie została dostosowana w celu odzwierciedlenia niezgodności. Jest mało prawdopodobne, aby pacjenci nie przestrzegali zaleceń dotyczących pojedynczej dawki badanego leku podanej w czasie randomizacji. Na przykład w naszych poprzednich badaniach żaden ze 134 pacjentów otrzymujących doustnie witaminę K nie stosował się do zaleceń ani nie stracił czasu na obserwację.

Uwzględnianie „utraty w okresie obserwacji”: W naszych badaniach nad witaminą K nie odnotowaliśmy wcześniej utraty pacjentów z okresu obserwacji i przewidujemy, że odsetek w tym badaniu będzie znikomy (tj. mniej niż 5%). Niski wskaźnik utraty obserwacji wynika w dużej mierze z faktu, że (a) pacjenci będą mieli tylko 2 wizyty w klinice w trakcie badania (dzień 1 i 14) oraz (b) wszystkie inne wizyty kontrolne zostanie przeprowadzona przez telefon. Ponadto pacjenci otrzymujący warfarynę są świadomi potrzeby monitorowania ich warfaryny i tym samym akceptują potrzebę okresowych ponownych ocen lekarskich i laboratoryjnych. Zwiększa to prawdopodobieństwo, że będą chętni i zdolni do udziału w kontynuacji badania.

Koordynacja badania: Badanie będzie koordynowane przez jednostkę badawczą choroby zakrzepowo-zatorowej w szpitalu św. Józefa w Hamilton, Ontario. Przekazywanie danych do centrum koordynującego będzie odbywać się za pośrednictwem bezpiecznego internetowego systemu baz danych, który będzie uzupełniany papierowymi kopiami formularzy opisów przypadków, które będą przechowywane w każdym ośrodku klinicznym. Obecnie ustalane są szczegóły internetowego systemu wprowadzania danych; poprawiony podręcznik do badania z pełnymi szczegółami dotyczącymi wprowadzania danych zostanie uwzględniony w kolejnych wersjach niniejszego podręcznika do badania.

Badanie będzie koordynowane przez profesjonalnego koordynatora danych, który pracuje w szpitalu św. Józefa. Integralność danych zostanie zapewniona poprzez ręczne przejrzenie elektronicznej bazy danych dla 5% przesłanych rekordów i porównanie ich z kopiami papierowych CRF z odpowiednich ośrodków.

Sekwencja randomizacji dla wszystkich pacjentów zostanie wygenerowana w ośrodku koordynującym; koordynator będzie przez cały czas zamaskowany do przydzielania leczenia.

Dostarczenie badanego leku: Obecnie w Kanadzie nie ma doustnej postaci witaminy K, dlatego nasze poprzednie badania wykorzystywały postać dożylną podawaną doustnie. Wykazanie, że forma tabletki jest skuteczna, jeszcze bardziej uprościłoby (i zachęciło) stosowanie doustnej witaminy K. Tabletka 5 mg witaminy K jest dostępna zarówno w Kanadzie, jak iw Stanach Zjednoczonych (w Kanadzie lek jest dostępny tylko po zatwierdzeniu przez Health Canada). Do tego badania, dostawa tabletek 5 mg witaminy K zostanie uzyskana z firmy Merck Frosst Incorporated. Badane apteki będą łączyć ten lek w celu wytworzenia pasujących kapsułek zawierających laktozę lub laktozę oraz 1,25 mg witaminy K. Apteka ta zapewni również opakowania leków i będzie odpowiedzialna za przygotowanie zestawów badanych leków, które składają się z kolejno ponumerowanych zapasów leków dla każdego ośrodka klinicznego (zgodnie z listą randomizacyjną dostarczoną przez ośrodek koordynujący badanie) oraz zapas oznakowanych kapsułek 1,25 mg (dla badanie kohortowe). Materiały te zostaną następnie rozesłane przez ośrodek koordynujący do każdego uczestniczącego ośrodka klinicznego.

Rola uczestniczących badaczy: Dr Mark Crowther jest głównym wnioskodawcą i będzie przede wszystkim odpowiedzialny za wszystkie aspekty badania. Dr Ageno i dr Garcia, oprócz pełnienia funkcji współbadaczy, będą koordynować rekrutację i zarządzanie ośrodkami odpowiednio we Włoszech iw Stanach Zjednoczonych. Dr Crowther, Ageno i Garcia będą wchodzić w skład wykonawczego komitetu sterującego, który będzie spotykał się w formie telekonferencji co najmniej raz w miesiącu w celu omówienia konkretnych kwestii związanych z wdrażaniem badań i zarządzaniem. Komitet sterujący będzie się składał z członków wykonawczego komitetu sterującego, a także uczestniczących badaczy z Kanady (dr Blostein, Anderson, Wells, Kahn, Ginsberg, Kovacs, Kearon i Selby) oraz dr Witt ze Stanów Zjednoczonych. Telefoniczne spotkania Komitetu Sterującego będą odbywać się co sześć miesięcy lub częściej, zgodnie z ustaleniami Głównego Badacza. Komitet Sterujący jest odpowiedzialny za ogólny przebieg badania i będzie działał zgodnie z zaleceniami podkomitetów badania.

Uczestniczące ośrodki reprezentowane przez listy poparcia dla tej dotacji obejmują; Duke University (dr Ortel); Uniwersytet Waszyngtoński (dr Wittkowsky); Uniwersytet Massachusetts (dr Becker); Szpital IRCCS Maggiore w Mediolanie (dr Moia); Centro Emostasi e Trombosi Reggio Emilia (dr Silingardi); Instituti Ospitalieri di Cremona (Dr Testa i Alatri); Dr Siragusa (Policlinico Palermo)

Komisja orzekająca: Zostanie powołana komisja orzekająca złożona z trzech ekspertów zajmujących się chorobą zakrzepowo-zatorową, którzy nie byli w inny sposób zaangażowani w to badanie. Wszystkie zgłoszone zdarzenia krwotoczne i zakrzepowe zostaną przejrzane przez tę komisję, która wykorzysta całą dostępną dokumentację źródłową do orzekania w sprawie zdarzeń klinicznych. Ta komisja zostanie zwołana, gdy dostępne będą pełne dane dotyczące pierwszych 20 krwawień lub zakrzepów, a następnie dla każdej wielokrotności 20 zdarzeń. Aby zapewnić jednolitość, wszystkie epizody krwotoku będą oceniane zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami. Komisja przekaże wyniki swojej oceny do Ośrodka Koordynującego w celu włączenia ich do bazy badań. Chociaż orzekanie w sprawie wszystkich zdarzeń może wydawać się przesadne, możliwe jest, że orzeczenie mogłoby „uaktualnić” zdarzenia uznane przez badacza za drobne, podkreślając potrzebę centralnej oceny wszystkich zdarzeń związanych z krwawieniem.

DSMB: Utworzona zostanie niezależna Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB). W skład komisji wchodzić będzie 2 ekspertów, którzy nie są w inny sposób zaangażowani w badanie. Proponowanymi członkami są dr Martin O'Donnell (ekspert ds. choroby zakrzepowo-zatorowej, Henderson Hospital, Hamilton, Ontario) i dr William Geerts (ekspert ds. choroby zakrzepowo-zatorowej, Sunnybrook Hospital, Toronto, Ontario). Liczba zdarzeń końcowych zostanie zarejestrowana oddzielnie dla badania kohortowego i badania z randomizacją. DSMB zostanie zwołane, gdy w badaniu z randomizacją lub badaniu kohortowym wystąpi łącznie 20 (lub ich wielokrotność) potwierdzonych orzeczeniem dużych krwawień lub skrzeplin. Pozostając zamaskowanym do przydziału leczenia, DSMB przejrzy materiał źródłowy opisujący zdarzenia. Jeśli DSMB jest zaniepokojona rodzajem lub liczbą zdarzeń, będzie miała prawo zwrócić się do komitetu sterującego o umożliwienie im skontaktowania się ze statystykiem badania i przeprowadzenia niezaślepionej, nieplanowanej tymczasowej analizy bezpieczeństwa. Do tej komisji zaproszono wyłącznie doświadczonych ekspertów w dziedzinie chorób zakrzepowo-zatorowych, aby upewnić się, że taka tymczasowa analiza nie jest przeprowadzana w odpowiedzi na mniej znaczące obserwacje. Jeśli analiza tymczasowa sugeruje, że istnieją poważne obawy dotyczące bezpieczeństwa (na przykład, jeśli istnieją dowody na nadmierne krwawienie lub zdarzenia zakrzepowe, na co wskazuje wartość P mniejsza niż 0,05), DSMB będzie miała prawo zalecić Komitetowi Sterującemu Komisję o zamknięcie badania.

Plan analizy:

Analiza pierwotna (badanie randomizowane): Podstawowa analiza będzie prostym porównaniem odsetka pacjentów w ramieniu placebo i witaminy K z krwawieniem potwierdzonym orzeczeniem. Proporcje w każdej grupie zostaną porównane przy użyciu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, zgodnie z liczbą zdarzeń.

Analiza wtórna: Odsetek pacjentów w każdej grupie z poważnym krwotokiem, zakrzepicą i połączeniem wszystkich działań niepożądanych (choroba zakrzepowo-zatorowa, zgon i poważny krwotok) zostanie określony przy użyciu chi-kwadrat lub dokładnej techniki Fishera, jak wskazano. Przeprowadzona zostanie analiza regresji w celu ustalenia, czy zmienne wyjściowe, w tym przyjmowanie leku lub placebo, cechy demograficzne, stopień wydłużenia międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego lub inne zmienne wyjściowe, przewidują zdarzenia niepożądane. Na koniec, średnie wartości INR w obu grupach zostaną porównane przy użyciu ANOVA.

Analiza pierwotna (badanie kohortowe): Zmiana INR oraz liczba krwawień i zakrzepów zostanie przedstawiona graficznie.

Częstotliwość analiz (badanie z randomizacją): Planowane są trzy analizy pośrednie. Pierwsza nastąpi po zarejestrowaniu 200 pacjentów. W tej analizie statystyk nie będzie świadomy alokacji leczenia; ogólna częstość krwawień dla całej populacji zostanie obliczona. Zakładając zrównoważoną alokację, przewidujemy, że wskaźnik zdarzeń wyniesie 5,7 proc. Jeśli obserwowana częstość krwotoków jest większa niż 2,5 procent powyżej lub poniżej 5,7 procent, zostanie obliczona skorygowana wielkość próbki. Jeśli skorygowana wielkość próby sugeruje niewykonalnie duże badanie (zdefiniowane jako potrzeba więcej niż 500 pacjentów na grupę), statystyk ustali, czy ograniczenie rejestracji do pacjentów z wartościami INR większymi niż 6,0 wzbogaci częstość zdarzeń wystarczająco, aby umożliwić ukończenie badania. badanie z udziałem mniej niż 500 pacjentów na ramię. W tych analizach utrzymana zostanie zaślepiona alokacja do leczenia, a wielkość próby zostanie zmieniona, zakładając 60-procentowe zmniejszenie ryzyka krwawienia w ramieniu z witaminą K.

Druga i trzecia analiza pośrednia zostanie przeprowadzona po włączeniu 350 i 500 pacjentów. Jeśli wielkość próby zostanie dostosowana podczas pierwszej analizy pośredniej, druga i trzecia analiza zostaną przeprowadzone po zarejestrowaniu odpowiednio 60% i 75% wymaganej wielkości próby. W przypadku tych analiz statystyka badania nie będzie zaślepiona co do przydziału leczenia, a odsetek pacjentów cierpiących na potwierdzony poważny krwotok zostanie porównany między dwiema grupami. Jeśli istnieje korzyść z leczenia mierzona dwustronnym chi-kwadrat lub dokładnym testem Fishera z wartością P mniejszą niż 0,001, statystyk zaleci Komitetowi Sterującemu badania przerwanie badania. Każdy inny wynik spowoduje zalecenie kontynuowania tego badania.

Częstotliwość analiz (badanie kohortowe): Nie planuje się analiz pośrednich. Rada ds. monitorowania bezpieczeństwa danych (DSMB, patrz poniżej) zostanie poinstruowana, aby monitorować częstość krwotoków w tej grupie. Jeśli górna granica 95% przedziału ufności dotycząca ryzyka krwotoku przekroczy 5% po tym, jak co najmniej 20 pacjentów ukończy 90-dniową ocenę wyniku, DSMB powiadomi Komitet Sterujący, że ryzyko krwotoku w badaniu kohortowym jest nadmierne. Następnie komitet sterujący zdecyduje, czy tę część badania należy przerwać, czy zmodyfikować interwencję.

Planowane analizy podgrup W tym badaniu odpowiedź na witaminę K lub placebo mierzono na dwa sposoby. Pierwszym sposobem jest obserwacja liczby zdarzeń klinicznych (zakrzepicy i krwotoku), a drugim obserwowanie zmian wartości INR między dniem podania badanego leku a dniem następnym. Liczba zdarzeń klinicznych w badaniu prawdopodobnie będzie stosunkowo niska, co zmniejszy moc analiz podgrup w celu określenia, czy zmienne wyjściowe, takie jak stopień wydłużenia INR, wpływają na odpowiedź na doustną witaminę K. Jednakże, ponieważ zmiany wartości INR wystąpią u wszystkich pacjentów i ponieważ INR jest zmienną ciągłą, analiza podgrup, która bada wpływ zmiennych wyjściowych (takich jak stopień wydłużenia INR) na odpowiedź na witaminę K, będzie mają większą moc, jeśli są wykonywane ze zmianą wartości INR jako zmienną zależną. Analiza ta obejmie: wyjściowe zmienne demograficzne (takie jak płeć, masa ciała, obecność raka i wiek), stopień wydłużenia INR, wyjściową dawkę podtrzymującą warfaryny oraz wskazanie do leczenia warfaryną. Zdolność tych zmiennych do przewidywania zmian INR zarówno w grupie witaminy K, jak i placebo zostanie obliczona. Ostatecznym celem tej linii badań jest wygenerowanie hipotez dotyczących tych czynników (jeśli takie istnieją), które wpływają na odpowiedź na witaminę K. Hipotezy te można przetestować w przyszłych badaniach, w ramach których dawka witaminy K jest modyfikowana w zależności od obecności lub braku tych czynników ryzyka.